免疫系统的“好记性”，却是反复感染新冠的原因？

本文来自微信公众号：Nature Portfolio （ID：nature-portfolio），作者：Rachel Brazil，原文标题：《念念不忘：免疫系统对新冠病毒的初见记忆》，题图来自：视觉中国

2022年夏季，当新冠变异株Omicron开始疯狂传播时，免疫学家Bob Seder的亲朋好友都来问他是否需要延迟新冠疫苗加强针的接种，等到针对Omicron变异株的新疫苗上市了再打。他的答复是：不要延迟。

Seder是美国国家过敏和传染病研究所疫苗免疫项目的代理首席。他推断新加强针的效力会因“印记”（imprinting）作用而减弱——印记是免疫系统的一种怪异现象，指个人对某个病毒的初始暴露会让他们再次遇到同一种病毒时的免疫应答发生偏向的趋势。

插图：Kasia Bojanowska

印记这种现象最早于几十年前在流感患者身上被发现。在遇到新的流行株时，这些流感患者的免疫系统会产生专门针对他们初次遇见的流感病毒的抗体。一些情况下，这会导致身体对新变异株的抵抗力不足。

这种现象可以解释过去观察到的一些情况，比如1918流感大流行期间，青壮年群体中高得出奇的死亡率。老年群体因为在年轻时遇到过与大流行中致命的H1N1毒株密切匹配的流感毒株，所以免疫应答比年轻一辈更强，而青壮年群体初次暴露的毒株是另一种不匹配的毒株。

当前的许多研究表明，印记塑造了我们对新冠病毒的免疫应答。比如，在感染原始株或之后Alpha或Beta株的人群中，取决于他们首次暴露的毒株不同，他们后来感染Omicron产生的免疫应答也是不同的。

此外，即使感染过更早毒株的人后来又遇到了Omicron，免疫应答的印记似乎也不会更新，这可能解释了为何这些人会重复感染。

如今，针对新变异株更新mRNA疫苗似乎已不再是难事，但印记现象表明，这些有针对性的疫苗可能无法大幅提升针对感染的保护力。而且，虽然这些疫苗能明显预防重症，但还是浇灭了我们对于专门针对变异株的加强针能明显遏制病毒传播的希望。

不过，研究人员依然认为，专门针对变异株的加强针是值得打的，因为它们依然能提供一定的免疫力，而印记现象也不会让你的COVID-19症状比那些没有既往暴露史的人更加严重。演化生物学家Katie Gostic说：“你最好获得一定的免疫力，无论以哪种方式。”

还有迹象表明，至少在一些人中，免疫系统具有适应能力，这增加了免疫应答能得到加强的可能性。

免疫记忆

印记能让免疫系统记住入侵者，应对日后的再次交锋。其中的关键选手是记忆B细胞，当身体首次遇到某个病毒时，淋巴结就会产生记忆B细胞。这些细胞会在血液中持续搜寻同一个入侵者，时刻准备变成能产生抗体的浆细胞。

问题出现在当免疫系统遇到一个类似但并不完全相同的毒株时，这时不会有新的或称初始B细胞来输出专门的抗体，而是会发生记忆B细胞反应。这种情况下产生的抗体也称交叉反应抗体，能与新老毒株的共有特征相结合。这些抗体或许能提供一定的保护力，但并不是对新毒株针对性最强的抗体。

研制出史上第一支流感疫苗的Jonas Salk和Thomas Francis，以及另一位科学家Joseph Quilligan^[1]在1947年首次观察到了印记现象。他们发现，如果一个人之前得过流感，后来又打了针对当前流行株的疫苗，那么他们体内会产生针对他们首次遇到的毒株的抗体。Francis将这种现象幽默地称为“原始抗原罪”（original antigenic sin），不过如今的绝大部分研究人员更愿意称之为印记。

研究人员直到近几年才证明了这个过程对免疫的巨大影响。2016年，Gostic发表了一项流行病学研究^[2]，证明了印记并非只是科研人员的好奇心而已。她分析了由禽流感病毒A引起的两次大流行的数据——分别为2009年的H5N1和2013年的H7N9。这两个毒株有一些季节性流感毒株的特征，但却来自流感病毒演化树上相反的两端。“我们发现了一个很明显的模式：如果你在童年时曾被一种不匹配的亚型留下了印记，那你会更易感，至少更容易出现重症。”

新冠病毒也是一样，“你的感染史和疫苗接种史的组合会留下印记，影响你下次遇到活病毒时的免疫应答”，帝国理工学院的免疫学家Rosemary Boyton说道。Boyton和她的同事通过研究伦敦多家医院大量医务工作者的免疫状况，得出了上述结论。

他们在Omicron出现前开展的第一项研究^[3]分析了接种两剂疫苗的个体的免疫系统特定部分的应答，包括抗体、B细胞、T细胞。有些人在打疫苗前感染，有些人在打疫苗后才感染。研究团队发现，一个人抵抗后续变异株的免疫力，明显取决于他们之前的感染或疫苗接种情况。Boyton说：“一些组合恰好能对新出现的变异株提供更好的抵抗力。”

去年6月，她和同事发表了一项随访研究^[4]，报道了接种三针疫苗后感染Omicron且之前有过不同COVID-19感染史的人群的免疫力。这次他们也发现了揭示之前暴露所留下印记的各种免疫应答。比如，即使首次COVID-19感染的是Omicron株，但感染者产生的抗体其实更针对他们接种疫苗所使用的原始株以及较早的Alpha和Delta株。

对于之前感染过原始株，后来又打了疫苗（疫苗专门针对原始株）的人来说，之后的Omicron感染完全无法让他们更容易产生适应Omicron的抗体。Boyton说，这就是印记现象的明证，也许还解释了Omicron重复感染何以如此常见，当然，对大部分人来说，即使是有印记的免疫应答也足以阻断重症发展。

这种观点得到了北京大学曹云龙12月发表的一项研究^[5]的支持。曹云龙发现，先感染原始株再感染Omicron的人，会产生对两种毒株有交叉反应的抗体，但很少会产生只针对Omicron的抗体。相比之下，之前没有打过疫苗的人会产生对Omicron有特异性的抗体。曹云龙表示，随着这两种毒株彼此间渐行渐远，能中和第二种毒株的抗体占比会越来越低。他认为这种效应对于XBB这些Omicron的新亚型来说会更突出。

不过，免疫系统也有几招能消除印记的影响，美国专门做抗体的医药公司Invivyd的首席科学官、联合创始人Laura Walker说。记忆B细胞在遇到新毒株时会发生一定程度的突变，继而在名为亲和力成熟的过程中产生匹配性更好的抗体。

Walker和她的同事随访了mRNA疫苗接种者在感染Omicron后最长6个月的抗体应答，发现至少有部分B细胞发生了突变，以便能产生与Omicron相适的抗体^[6]。Boyton认同亲和力成熟可能会让免疫组库久而久之地发生变化，但目前还不清楚在多剂疫苗接种后的变化程度。

这种转变发生在名为生发中心的淋巴结和骨髓的暂时性区域中。圣路易斯华盛顿大学的免疫学家Ali Ellebedy说：“你可以将它想象成一个新兵训练营，我们的免疫细胞在那里训练变强。”那些B细胞随后会产生有效性更强的抗体。

Ellebedy和团队在去年9月发表的研究^[7]中采集了加强针接种者生发中心的B细胞，这些加强针靶向的是新冠病毒原始株或Omicron株。

无论哪种加强针，即使加强针中没有原始株，识别原始株的抗体都占了大头。Ellebedy说，但对于Omicron加强针来说，“我们能检测到很小一部分对Omicron有特异性应答的细胞”。这表明印记不会完全压制免疫系统对新毒株的应答，不过这种现象并未出现在所有受试者中。这里关键问题在于，为何会出现这种现象以及如何激发这种新的应答。

虽然亲和力成熟能让现有的B细胞适应新的入侵者，但研究人员也想知道免疫系统在遇到新的感染时，能否发动全新的B细胞加以应对。纽约洛克菲勒大学免疫学家Gabriel Victora开发了一种追踪小鼠体内细胞及其后代的技术，可以分辨哪些抗体来自哪些B细胞。

他的研究^[8]已于1月发表，结果显示，之前接种过新冠原始株疫苗并用相同毒株进行加强免疫的小鼠，其产生的90%以上的抗体都来自之前存在的B细胞。但如果换成用Omicron进行加强免疫的小鼠，情况则发生了变化，Victora说，25%~50%的抗体来自新的B细胞，而且中和Omicron的能力比老的循环抗体要好。

Walker表示，目前尚不清楚这是否能转化为更持久的保护力。如果要获得长效保护，新的B细胞就要在骨髓中成熟为能产生抗体的浆细胞，而免疫系统是否能保留这些新的浆细胞目前还不清楚。

印记影响

虽然抗体研究揭示了显示印记现象存在的特征，但Gostic说，很少有证据表明这些特征会影响人类对疾病的易感性。Boyton说，即使印记会让保护力减弱，目前也没有证据表明它会造成伤害，会让免疫应答变差，或是让你比没打过疫苗或没感染过的人病得更重。

与其担心印记会让全身应答减弱，Gostic更愿意看到好的一面，“如果你遇到过匹配的病原体，你就拥有了超能力。”

然而，印记似乎让人不再坚信靶向变异株的mRNA加强针能比继续使用原始疫苗提供更好的保护效果。欧洲去年9月引入的加强针是针对原始株和Omicron的BA.1株；美国推出的加强针则是针对Omicron的BA.5变异株。这些疫苗显然能提升抗体水平，但产生的抗体不具有Omicron特异性，也不太可能显著增强对Omicron感染的保护力^[9，10]。

那么，这对我们当前使用的疫苗有何意义呢？Boyton认为，当前疫苗预防重症的效果非常好。但她也表示，既然现在大部分人的体内已经有了保护力，科学家就应该寻找能消除印记影响的疫苗，从而遏制病毒传播，而不仅是预防重症而已。“我们已经进入下一个阶段，必须换一种思考方式。”

Seder认为，如果想靠疫苗来阻断感染和传播，就必须改变疫苗，而不能仅仅满足于预防死亡率。他说，一种方法是使用活疫苗，活疫苗能在体内存留5~10天，可以诱导更有效的应答。但活疫苗的风险也更高，尤其是对易感群体而言，因为即使是减弱的病毒在大量繁殖后也很危险。

Seder关注的是鼻部疫苗，他认为鼻部疫苗或许比注射疫苗更有效。把疫苗直接喷入鼻子或能诱导黏膜免疫，而黏膜免疫是在呼吸系统等黏膜上皮细胞产生的免疫应答。在自然感染过程中，黏膜是病毒遇到的第一道防线。这里产生的抗体应答极具规模，旨在阻断病毒侵入。抗体应答可能会留有既往暴露的一些印记，但应答的强度足以提供更强的保护，甚至能预防感染和传播。去年发表的一项研究^[11]指出，注射疫苗调动的抗体应答不会产生黏膜免疫能诱导的抗体级联反应，而突破感染就能诱导这种抗体级联反应。

当前，Seder正在比较鼻部疫苗和mRNA注射疫苗在动物体内的效果，看看这些疫苗是否能增强动物对Omicron的应答。关于这些疫苗的人体效力数据还很少，而且结果有好有坏。10月，阿斯利康（Astrazeneca）和英国牛津大学研发的一款鼻喷疫苗的I期临床试验显示，只有少部分受试者出现了黏膜抗体应答，而且全身应答比肌注疫苗的更弱^[12]。

另一种方法是使用佐剂，佐剂是为加强免疫应答而在疫苗中额外添加的成分。已有证据显示，流感疫苗的佐剂能减轻印记作用^[13]。目前尚未测试过佐剂对COVID-19印记的影响。

Boyton说，最理想的免疫应答应该是强效且广谱的，既能消解印记作用，又能对抗各类病毒和变异株。一款能对抗新冠病毒及其全部表亲的疫苗，即泛冠状病毒疫苗，可以诱导出靶向病毒多个部位的不同抗体。这类疫苗可以防止新冠病毒出现免疫逃逸突变，并有望成为今后管控疫情的关键。科学家一直在为寻找这类疫苗而努力。

印记通常被认为是需要解决的问题，但它其实是免疫记忆的基本组成，而免疫记忆能让身体对侵入的病毒产生闪电般的快速反应，而不是从头开始反应。Victora说，“我认为，这说明免疫系统在守护它的大本营方面非常智能。”

参考文献

1. Francis， T. Jr， Salk， J. E. & Quilligan， J. J. Jr Am. J. Public Health37， 1013–1016 (1947).

2. Gostic， K. M.， Ambrose， M.， Worobey， M. & Lloyd-Smith， J. O. Science 354， 722–726 (2016).

3. Reynolds， C. J. et al. Science 375， 183–192 (2022).

4. Reynolds， C. J. et al. Science 377， eabq1841 (2022).

5. Cao， Y. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-022-05644-7 (2022).

6. Kaku， C. I. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.09.21.508922 (2022).

7. Alsoussi， W. B. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org//10.1101/2022.09.22.509040 (2022).

8. Schiepers， A. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-023-05715-3 (2023).

9. Wang， Q. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.10.22.513349 (2022).

10. Collier， A. Y. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.10.24.513619 (2022).

11. Park， Y.-J. et al. Science378， 619–627 (2022).

12. Madhavan， M. et al. eBioMedicine 85， 104298 (2022).

13. Kim， J. H.， Davis， W. G.， Sambhara， S. & Jacob， J. Proc. Natl Acad. Sci. USA 109， 13751–13756 (2012).

原文以How your first brush with COVID warps your immunity为标题发表在2023年1月18日《自然》的新闻特写版块上，© nature，doi: 10.1038/d41586-023-00086-1

本文来自微信公众号：Nature Portfolio （ID：nature-portfolio），作者：Rachel Brazil