人类已经掌握疼痛的密码了吗？

疼痛是人类最基本的感受。它作为身体的一种警告机制，提醒着我们身体的某个（些）部位存在需要关注的问题。但是，当疼痛感受变得持续、无法忍受，甚至严重影响到正常的工作生活时，它就不再是一个简单的警告信号。

在缺乏有效镇痛药物与手段的时代，疼痛曾被视为一种精神试炼或是神的惩罚。但随着时间的推移，我们对它的理解也在不断深化。现代医学为我们提供了许多工具和方法来管理疼痛，但这并不意味着问题已经完全解决。许多现有的镇痛药物伴随着成瘾性等副作用，而且并不总是有效。这使得疼痛管理成为一个复杂而又迫切需要解决的问题。

2023年8月3日，发表在《新英格兰医学杂志》上的文章表明，Vertex药厂发明的VX-548——一种口服非成瘾性镇痛药——在多中心临床试验后对人的急性痛疼有显著抑制作用。在用于治疗腹壁整形手术和拇囊炎切除手术后急性疼痛的临床前数据和II期临床试验方面，该研究显示出积极结果。与阿片类药物相比，该类药物在提供更好镇痛效果的同时，可以避免成瘾等副作用。VX-548已获美国FDA（食品药品监督管理局）授予快速通道资格与突破性疗法认定，用于治疗中度至重度急性疼痛。

对此，首都医科大学校长饶毅教授评价说：“这一结果，显示痛觉分子机理的基础研究已经在临床上初现曙光。这一曙光，是物理学家、生理学家、遗传学家、药理学家、临床医生前赴后继上百年研究的结果。如果这条路能够走下去，那么，不仅可以探讨特异性的化学药物，可能还有其他药物，包括基因编辑的可能性。”

VX-548，一种有效的口服非成瘾性镇痛药

针对这一医学突破，神经现实团队专访了湖南师范大学的容明强教授，从目前已有镇痛药的机制、发展和局限出发，一同探讨了包括VX-548在内的新型镇痛药的研发挑战和应用前景。对于那些受疼痛困扰的人们来说，未来，疼痛还会是一个无解的问题吗？

已有镇痛药的机制与局限

问：人类研究镇痛药的历史很长，目前主要的镇痛手段有哪些？它们的机制有何不同？

容明强：目前常见镇痛药物有：非甾体类抗炎药（NSAIDs）、对乙酰氨基酚、阿片类药物、神经性疼痛类药物、局部麻醉剂等。

非甾体类抗炎药，其镇痛机制主要是抑制炎症产生过程中环氧合酶（COX）的作用来抑制疼痛，因此，主要应用于炎症痛，如关节炎的治疗。

与之相似，对乙酰氨基酚，已知的作用机制也存在对环氧化酶（COX）的抑制作用，尤其是COX-2。但由于COX-2在周边组织中数量较少，且对乙酰氨基酚不存在抗炎效果，它真正的镇痛机制还不明确。

阿片类药物是中重度疼痛的主流缓解药物，通过与大脑和脊髓中的阿片受体结合，减少疼痛信号的传递和感知。

神经性疼痛药物的作用机制与抗癫痫或抗抑郁药物相似，通过阻断一种或多种这些神经递质的再摄取来抑制神经性疼痛（神经通过化学机制将信息发送到下一个相邻的神经。该信息是一种疼痛信号，大脑将其解释为“您感到疼痛”。通过在每次神经放电后减慢这些神经递质重新摄取回释放神经，可以减少疼痛信息从一个神经传递到另一个神经。这是一种可以抑制疼痛传递和感知的机制）。局部麻醉剂则主要靠局部抑制电压门控Na+通道，通过阻止神经冲动传导实现。

问：目前已有镇痛药还存在哪些局限和问题？有哪些临床未满足的需求？

容明强：目前镇痛药面临的问题，一方面是副作用。例如，非甾体抗炎药（NSAIDs）虽然是非处方药，但可能导致胃肠道刺激、出血、及肝肾损伤。长期使用还可能提高心脏疾病的风险，使得NSAIDs不适用于患有胃溃疡或某些心脏疾病的患者。

而阿片类药物则可能导致便秘、呼吸抑制和成瘾，尤其是成瘾，使其作为管制药只能在医院使用，造成了临床需求上的很大空缺。对于很多神经性疼痛、急性痛、慢性痛患者，就算阿片类药物效果很好，但老百姓难以获得。

另外，耐受性也是一个挑战。长期使用某些镇痛药可能会降低其效果，导致需要增加剂量。

对应这些问题与挑战，临床上还存在的未满足需求可以概括为四个方面：

（1）新型非成瘾性镇痛药；

（2） 针对特定类型疼痛的药物：例如神经性疼痛、癌症疼痛等；

（3）长效持续型镇痛药：对于慢性疼痛患者，需要有更长时效的药物，以减少服药次数和提高生活质量。

（4）更少副作用的药物：开发具有更低副作用风险的新药物始终是研发的目标。

疼痛的神经生物学

问：Vertex公司近期推出的新型镇痛药VX-548引起了广泛关注。这款药物是一种高选择性的NaV1.8抑制剂，这与传统镇痛药物的作用机制有怎样的不同？

容明强：要回答这个问题，我们可能需要花一点时间，聊聊疼痛的神经生物学机制。

在我们的日常生活中，疼痛是一种常见的感觉体验。例如，当皮肤被尖锐物体触碰时，我们会迅速感到疼痛，并做出反应，如迅速撤回手。这个过程包含了感受、传递、形成知觉，并做出行为反应这几个阶段。

更具体地说，当伤害性刺激发生时，皮肤上的感觉神经元会捕获这一信号，并通过神经系统传递到大脑，大脑识别后会形成疼痛知觉，并迅速做出反应。

捕获这些信号的神经元表面有许多特殊蛋白质——离子通道，如TRPA1、TRPM8主要用于感受温度刺激，ASIC、P2X用于感受化学刺激，PIEZO通道用于感受触觉等。这些离子通道的主要功能是帮助我们检测来自外界的各种感觉信号。当神经元接收到伤害性刺激时，相应的离子通道会打开，产生电信号，这是痛觉产生的基础。

从镇痛角度，目前这些负责检测感觉信号的TRPA1、TRPM8、TRPV1、ASIC、5-HT3、P2X、GPCR通道都是重要的镇痛药开发靶点，很多已经在科研层面获得了较好进展。基于这些通道开发的药物对于不同类型的疼痛有很强的特异性，被视为解决特定类型疼痛的重要途径。

当神经元产生的电信号强度达到一定阈值时，电压门控钠通道会打开，使得钠离子流入细胞，导致细胞膜迅速去极化，形成动作电位。动作电位是信号在神经元之间以及传输至中枢神经系统的基础。因此，钠通道在神经信号的传输中发挥着至关重要的作用。

经典的局部麻醉药，如卡马西平和苯妥英，就是非选择性的钠通道阻断剂。因为钠通道有多种亚型，不同亚型的分布与功能存在差异，非选择性地阻断所有钠通道，除了抑制了外周疼痛信号的传导，还会抑制心肌细胞和脑内神经元的活性，从而产生剂量限制性副作用，包括复视、共济失调和嗜睡等，一方面限制了其疗效，另一方面安全性问题限制了其在临床上的广泛应用。

在这类药物中，目前应用最多的应该只是局部注射利多卡因等药物（非选择性阻断钠通道），有效消除牙科和皮肤科手术过程中的疼痛（尽管全身给药会产生不可接受的副作用）。

在动作电位在神经元间传递，传向中枢神经系统时，每个神经元之间还需要经过复杂的信号转导，需要经过电信号转为化学信号再转为电信号的过程，这个过程中又涉及了突触间神经递质的释放与调控。

阿片类镇痛药物正是作用于此。阿片类药物作用于阿片受体后，将引起膜电位超极化，使得神经末梢释放的乙酰胆碱、去甲肾上腺、多巴胺及P物质等神经递质减少，从而阻断神经冲动的传递而产生镇痛等各种效应。

再回到你的问题，VX-548这个药物，为什么选择钠通道阻断剂并强调高选择性？从神经生物学机制上来说，阻断钠通道实现镇痛是可行的，利多卡因等局部麻醉药在过去的成功应用也证实这是一种可行的镇痛路径，但同时，我们也看到，非选择性钠通道阻滞剂所带来的安全性的隐忧，不同钠通道亚型的分布与功能有所不同。因此，为了更精准地提高有效性降低副作用，高选择性是最理想的选择。只是实现高选择性不是一件容易的事情。

问：我们该怎么理解饶毅教授给出极高的评价——“这一结果，显示痛觉分子机理的基础研究已经在临床上初现曙光。这一曙光，是物理学家、生理学家、遗传学家、药理学家、临床医生前赴后继上百年研究的结果。如果这条路能够走下去，那么，不仅可以探讨特异性的化学药物，可能还有其他药物，包括基因编辑的可能性”？

容明强：首先，目前最有效的镇痛药还是阿片类药物，因为它的成瘾性和临床使用上的管制限制，导致临床上存在明显的治疗需求缺口，如果VX-548能够填补这一空缺，这无疑是最大的突破。

其次，研发非阿片类的镇痛药是过往几十年，科学家们花了很多时间与精力致力于达成的，但始终难以突破。安全性是重要卡点，而安全性的核心又是选择性。很多镇痛药靶点，比如我们提到的痛觉信号产生与传输过程中的众多离子通道，它们都是看得到的镇痛药靶点，为何不能成药？关键问题在于，同一种离子通道存在多种亚型，不同亚型间分布功能各异，但结构相似度，即所谓同源性却很高，研发获得某一种特定亚型的离子通道拮抗剂难之又难。

所以，VX-548对于Nav1.8高达30000倍的亚型选择性，在安全性方面表现良好，这确实是一个令人兴奋的技术突破。要知道，我们日常研究中，能获得100倍的亚型选择性已经是很好了。

再者，经过数年研究，科学家们已经确认通过阻断外周神经系统中动作电位的形成，阻断痛觉信号传导实现镇痛是可行的，也深知Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9对于痛觉信号传递的重要性，却一直没有一款基于该机制研发出的药物。在这个层面上，饶教授给出VX-548——“显示痛觉分子机理的基础研究已经在临床上初现曙光。这一曙光，是物理学家、生理学家、遗传学家、药理学家、临床医生前赴后继上百年研究的结果”——这样的评价是特别确切的。

最后，也如饶老师评价中的后半句——“如果这条路能够走下去，那么，不仅可以探讨特异性的化学药物，可能还有其他药物，包括基因编辑的可能性。”——VX-548展现出的30000倍选择性，为未来利用多种技术开发基于离子通道的高选择性镇痛药物奠定了坚实基础。

问：在VX-548之外，近几年在新型镇痛药领域还有哪些进展？

容明强：非甾体类镇痛药和阿片类镇痛药还是比较主要的研发方向，其中关注阿片类的靶点相对更多，尤其是非成瘾性的阿片类药物的开发，比如以delta阿片受体为靶标的镇痛药物。

除此之外还有一些受体和酶，受体中包括离子通道。比如与VX-548同样作用于神经传导过程中，爱尔兰Elan公司研制了一种N-型钙通道阻滞剂——齐考诺肽（ziconotide）。该药物源自圆锥型蜗牛软体动物体内的芋螺毒素，能够通过与N-型钙离子通道结合，阻止兴奋性神经递质从初级传入神经末梢释放，从而发挥镇痛作用。

齐考诺肽在治疗重度慢性疼痛方面表现出色，但由于需要通过鞘内给药，其临床应用存在一定局限性。这一点进一步凸显了VX-548所取得的进展，口服给药方式成为解决临床未满足需求的重要途径。

齐考诺肽（ziconotide），National Center for Biotechnology Information

现在大家说的比较多的还有CGRP受体拮抗剂，9月22日，全球首创靶向CGRP受体单抗安默唯®（依瑞奈尤单抗注射液）用于成人偏头痛的预防性治疗上市申请正式获得国家药品监督管理局批准。

另外，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂做得也比较多。

问：总结而言，我们已经对疼痛的机制有了如此多的了解，为什么镇痛药开发还会这么难？

容明强：对于你这个问题本身，我可能有不同的观点，我并不认为我们对疼痛机制已经很了解，相反，我认为我们的研究还太少。目前，研究者在研究疼痛机制时，依旧更倾向于研究阿片类信号通路，为什么？这是因为所有的疼痛信号最终都会进入大脑。然而，这只是疼痛研究中的一小部分，对疼痛的分子机制的认识远远不够。如果我们对疼痛的分子机制了解得足够多，就会有更多不同的治疗方法出现，但目前主要还是集中在阿片类药物上，其他类型的药物还很少。

其次，与肿瘤研究相比，疼痛研究的靶点远远不够。肿瘤研究有数百个靶点，而疼痛研究可能只有十几个，这说明我们对疼痛的认识还有很大的不足。这种不足限制了药物开发的可能性。

最后，即便找到了某个靶点，例如某个通道，由于这些通道之间的相似性太高，开发出具有选择性的药物变得非常困难。这也是药物开发面临的另一个问题。

基于多肽的长效镇痛药开发

问：您能分享一下您在疼痛机制研究领域的未来计划和期望吗？

容明强：我们课题组主要专注于开发具有高度选择性的镇痛药物，尤其是多肽类药物。虽然距离VX-548的30000倍亚型选择性还有一定距离，但我们会持续努力。

我在镇痛领域的期待是，能够像管理慢性病一样，对疼痛实现长效、安全的治疗，例如胰岛素对糖尿病的治疗。我希望有一种药物，无论是口服还是皮下注射，都能够长时间控制疼痛，且能保证长期用药安全，不会显著影响患者的健康与生活。这应该也是镇痛药物开发的一个重要方向，虽然完全消除疼痛不太可能，但我相信有效的管理是可以达成的。

问：很好奇，您在选择药物类型时，为什么会更加偏向于关注多肽药物，而非小分子药物？

容明强：虽然小分子药物在口服给药方面表现出较大优势，但在面对慢性疾病的长期治疗时，我们必须将安全性作为重要的考虑因素。相较之下，多肽药物作为缓释制剂，通常展现出更优良的安全性和较低的副作用，所以我们会更倾向于选择多肽用于慢性痛的治疗。

嘉宾简介：容明强，湖南省杰青，湖湘高层次人才聚集工程创新人才。主要研究方向为从天然药物中挖掘多肽活性成分，在药物的发现和药理药效研究中有良好的工作基础。目前筛选的活性多肽功能主要与镇痛、抗菌、皮肤修复、抗肿瘤等疾病相关。

本文来自微信公众号：神经现实 （ID：neureality），嘉宾：容明强，访谈：——，编辑：EON