巨头“无罪”，阿片继续大流行

出品丨虎嗅医疗组

作者丨苏北佛楼蜜

题图丨美剧《成瘾剂量》

1995年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一种新型阿片类药物——由美国普渡制药公司生产的处方止痛药“奥施康定”。

它有效成分是盐酸羟考酮，一种吗啡类的阿片类物质激动剂，具备成瘾危险。但为了利益，普渡制药的官方说法是：奥施康定具有神奇的缓释机制，非常安全，几乎不会成瘾。

5年后，原本用于治疗癌症疼痛的药物被寻常社区里的家庭医生开给中度甚至轻度疼痛患者，甚至连拔牙后的疼痛也不放过。患者上瘾之后，由于无法继续开出处方药，病人们转向当时更易得且便宜的海洛因。

“有人用一头骡子换4片药，有人为了从牙医那儿骗药，故意拔掉三颗牙齿，还有人私闯民宅和药店去偷药。为了搞到买药的钱，有人枪杀了晚上到银行存钱的超市经理，有七十多岁的老农半年内就倾家荡产，有年轻女孩为了买药而卖身。”

据统计，自1999年以来有50万美国人因用药过量而丧生。多年后，发行公司将这一段历史改编成了一部美剧——《成瘾剂量》，用影像讲述着触目惊心的当代真实美国故事。

这一悲剧似乎仍未停止。

当地时间7月4日，美国一联邦法官做出裁决称，医药巨头麦克森公司、美源伯根公司以及卡地纳健康集团不需要为西弗吉尼亚州部分地区的阿片类药物大流行负责。

此前，西弗吉尼亚州亨廷顿市和喀拜尔县对上述公司发起了诉讼，称其不当行为导致该地区阿片类药物泛滥，并向其索赔25亿美元。法官表示，阿片类药物大流行是因为医生们对此类药物的“信任”，并非三家公司直接导致。

《成瘾剂量》仍在上演。

麻痹大脑，杀死生命

上述药物被统称为“阿片类药物”，包括从罂粟籽中提取的化合物以及具有类似性质的半合成和合成化合物，这些化合物可以与大脑中的阿片受体相互作用。

阿片类药物具有镇痛和镇静作用，通常用于管理疼痛。阿片类药物如美沙酮和丁丙诺啡用于阿片类药物依赖的维持治疗。阿片类药物摄入后可引起欣快感，这是非医疗使用阿片类药物的主要原因之一。

阿片类药物包括海洛因、吗啡、可待因、芬太尼、美沙酮、曲马多和其它类似物质。由于其药理作用，阿片类药物会导致呼吸困难，使用过量会导致死亡。

经常性非医疗使用、长期使用、滥用和在没有医疗监督的情况下使用阿片类药物会导致阿片类药物依赖和其它健康问题。

阿片类药物依赖是由于一再使用或持续使用阿片类药物而引起的阿片类药物使用调节障碍。依赖的特征是使用阿片类药物的强大内驱力，这表现为控制使用的能力受损，对使用的重视程度高于其它活动，以及尽管有伤害或不利后果还是持续使用。

还可能存在依赖的生理特征，包括对阿片类药物作用的耐受性增加、停止或减少使用后出现戒断症状，或一再使用阿片类药物或药理上类似的物质来预防或缓解戒断症状。

根据世界卫生组织的最新数据，2019年，全球约有2.75亿人（占全球15-64岁人口的5.5%）至少使用过一次毒品。其中，约6200万人使用过阿片类药物。2019年，约有3630万人患有药物使用障碍。大多数依赖阿片类药物的人使用非法种植和制造的海洛因，但使用处方阿片类药物的人的比例在增加。

长时间反复服用阿片类药物时，身体会减缓内啡肽的产生。同样剂量的阿片类药物不再能触发与以前一样强烈的愉悦感，就会产生药物耐受性。

阿片类药物成瘾如此普遍的一个原因是人们耐受性的提高可能会驱使他们增加剂量，这样他们才能保持愉悦感。

由于现在医生对阿片类药物的风险有非常清楚的认识，所以很难让医生增加药物的剂量，甚至重新开处方。一些阿片类药物的服用者认为医生应该增加药量，于是患者们都会转而使用非法获得的阿片类药物或海洛因。

一些非法所得的药物，例如芬太尼（Actiq、Duragesic、Fentora），都掺有污染物或药性更强的阿片类药物，由于芬太尼药效太强，这种特殊混合物一直与很多海洛因吸食者死亡有关。

让疼痛治疗“个性化”？

使用阿片类药物治疗急性疼痛（如手术后的疼痛或骨折）时，使用三天或三天以下是最安全的。如果需要使用阿片类药物来治疗急性疼痛，在所需的最短时间内严格按处方尽可能按最低剂量服用。

如果患者患有慢性疼痛，阿片类药物不太可能是安全有效的长期治疗方案。还有许多其他治疗方法可供选择，包括低瘾性止痛药和非药理性的治疗。制定一个尽可能不服用阿片类药物即可尽情享受生活的治疗计划。

因此，国内外提出了针对疼痛的新名词——个性化疼痛医学，目的是根据个人需求提供安全和有效的治疗。

全球约有17.1亿人生活在与疼痛或肌肉骨骼相关的疾病中。这包括下背痛、骨关节炎和纤维肌痛。这种情况与糟糕的心理健康和福祉措施、更多的工作缺勤和生产力损失有关。

疼痛的治疗方案取决于严重程度。较轻的疼痛形式可以用非处方药治疗，如对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药（NSAIDs），包括阿司匹林和布洛芬。

如果这些药物不能提供缓解，医生可能会开出肌肉松弛剂如地西泮，非甾体抗炎药如塞来昔布，或类固醇治疗如地塞米松。除此之外，上文的阿片类药物，包括可待因、芬太尼和羟考酮，可供短期使用。

虽然这些药物中的每一种都被广泛用于缓解疼痛，但其不同的效果和安全状况激发了患者和研究人员寻找更多个性化的治疗方案。

“我们目前可用的疼痛治疗方法基本上是一刀切的。”马里兰大学疼痛和转化症状科学教授辛西娅·伦博士曾说：“对于大多数疼痛，我们用非甾体抗炎药或阿片类药物来治疗。自从阿片类药物被发现以来，还没有任何真正的变革性镇痛药物被发现。”

非甾体抗炎药和阿片类药物或多或少地对治疗各种原因引起的疼痛起作用。她指出：”一刀切的方法并不适合每个人，因为两个看似同样受伤的人遭受的疼痛是不同的，有些人将很快恢复，而有些人将继续发展为慢性疼痛。

当被问及为什么一些镇痛剂可能对一些人有效而对另一些人无效时，密歇根大学麻醉学系和慢性疼痛与疲劳研究中心的研究人员凯文·博恩克博士解释说，有两个关键因素。

 “遗传学和新陈代谢”。

人们对药物的代谢速度不同，同样剂量的相同药物在代谢慢的人A和代谢快的人B身上可能持续时间更长，效果更强。这些代谢差异可能是由于遗传差异造成的，一些人可能有遗传倾向，导致他们对某些药物的代谢较快或较慢。

不同类型的疼痛需要不同的治疗方法，因为其潜在机制不同。总的来说，这些疼痛可能单独发生或同时发生，不同类型的疼痛对治疗的反应不同。例如，非甾体抗炎药通常对痛觉性疼痛有用，但对神经性疼痛没有什么帮助。

纳米医学将拯救因疼痛产生的成瘾？

因此，简单来说，个性化疼痛药物的目标是发现专门针对个别病人或具有类似基因特征的小群病人的化合物，这些病人将对特定的化合物作出反应。这其中的关键是确定生物标志物，以确定特定患者的最佳疼痛管理方案，并根据一个人的基因特征发现新的镇痛剂和治疗策略。

目前，海外大学的团队在开展确定导致疼痛的“生物标志物”，以及开发治疗策略，用个性化治疗疼痛的工作

他们特别关注慢性疼痛，其特点是身体某些部位的免疫反应升高，增加了炎症，随着时间的推移，损害了神经，导致疼痛。

这种情况通常用口服药物治疗，如非甾体抗炎药塞来昔布。然而，口服给药方法意味着药物的作用无针对性的——它影响所有组织，甚至是没有疼痛的区域。

与更有针对性的治疗相比，这种全面的治疗还需要更大的剂量，最终使患者面临负面的副作用和毒性风险。

为了减少这些脱靶效应，科学家们设计了一个纳米医学输送系统，该系统可以“驾驶”被称为巨噬细胞的免疫细胞到疼痛区域，然后在那里释放抗炎药。

在最近的一项研究中，他们在大鼠坐骨神经损伤模型上用塞来昔布测试了他们的纳米粒子输送系统。他们发现，塞来昔布纳米疗法的单次静脉注射剂量治疗的大鼠，与口服治疗的大鼠相比，能够减少2000倍的药物，并能成功缓解疼痛6天。

纳米药物（荧光区域）渐渐与巨噬细胞结合

科学家们指出，这可能是由于药物只被带到必要的部位，并与巨噬细胞本身相互作用，这反过来又引发了一连串的效应，最终减少了炎症信号。

在另一项研究中，与不使用药物的对照组相比，单剂量的纳米医学对患有神经损伤的雄性小鼠产生了32天的疼痛缓解，对患有同样情况的雌性小鼠产生了11天的疼痛缓解。

通过跟踪纳米药物的传递，研究人员观察到，性别差异是由雄性和雌性之间对疼痛的反应的巨噬细胞水平不同造成的。

这样，纳米医学输送系统似乎可以解决了两个关键问题。一方面，它可以治疗慢性疼痛；另一方面，它可以在体内跟踪药理作用。这种双重效果可以带来更有针对性的治疗方案，并有助于研究随着年龄的增长和基本生理结构的变化，哪些药物对不同的人最有效。

虽然从制药的角度来看，关于如何使疼痛药物个性化的研究正在进行中，但图罗药学院制药和生物医学系教授Zvi G. Loewy博士认为个性化的药物治疗已经成为现实。

对此，虎嗅询问了业内相关人士，他表示，个性化药物治疗需要根据病人的基因型和相应的表型向个体病人提供药物，基因型和表型的确定可以通过药物基因组学测试来实现。

但现实是即使研究取得进展，也很可能不会有治疗疼痛的 “万能”药物。

坦率地说，服用任何药物或使用任何治疗方法都有风险和成本，而且没有一种治疗方法通常足以管理慢性疼痛。因此，Boehnke博士建议采用一种混合方法，即采用“药物+非药物疗法“来帮助控制疼痛，目的是尽量减少副作用和过度用药。

他补充说：“药物最好用于帮助解决紧迫的症状，并帮助提供必要的稳定性，以建立有助于疼痛管理的非药物治疗方法。他指出，不以药物治疗为基础的做法可能包括锻炼、良好的饮食、睡眠卫生，以及通过呼吸练习、冥想或祈祷管理情绪和心情。”

“如果我们把个性化疼痛医学概念化，只适用于药物治疗，那么我们就会错过太多方法，这些方法风险很低，患者也更方便接受。

相对于海外，我国对止痛药物的监管十分严格，且医生也会全权按照要求开设处方。但不曾改变的是，全球市场内却是缺乏一种一劳永逸的药物，在不对患者造成身体损伤的前提下去治疗疼痛，因此更多技术正在被挖掘。

《成瘾剂量》的故事，等待真正的完结。

参考资料

【1】世卫组织（2019年）。用于死亡率和发病率统计的国际疾病分类。第十一次修订。

联合国毒品和犯罪问题办公室（2021年）。2021年《世界毒品报告》。可见：https://www.unodc.org/unodc/data-and-analysis/wdr2021.html

【2】美国疾控中心在线流行病学研究数据库（2020年）。国家卫生统计中心

美国疾控中心突发事件防范和应对：在COVID-19大流行之前和期间，由合成阿片类药物导致的全美用药过量死亡出现增加，2020年12月17日。可见：https://emergency.cdc.gov/han/2020/han00438.asp

【3】Degenhardt L, Glantz M, Evans-Lacko S, et al. (2017). Estimating treatment coverage for people with substance use disorders: an analysis of data from the World 【4】Mental Health Surveys. World Psychiatry. 2017;16(3):299-307. doi:10.1002/wps.2045 

【5】Behavioral and inflammatory sex differences revealed by celecoxib nanotherapeutic treatment of peripheral neuroinflammation

【6】Rosen, S., Ham, B. & Mogil, J. S. Sex differences in neuroimmunity and pain. J. Neurosci. Res. 95, 500–508. https://doi.org/10.1002/jnr.23831 (2017).