为衰老细胞堵住“漏洞”：一种抗衰老新思路

本文来自微信公众号：学术经纬 （ID：Global_Academia），作者：药明康德内容团队，原文标题：《意想不到的抗炎抗衰老新思路！〈自然〉研究为衰老细胞堵住“漏洞”》，题图来自：视觉中国

我们体内的细胞在受损或应激压力的情况下会“变老”，表现为生长停滞。这些处于衰老状态的细胞（senescent cells）不再分裂，也没有进入名为凋亡的主动死亡程序，但会产生一系列炎症分子和促进生长的分子（统称为SASP分子），影响周边的细胞，导致一系列生理进程的变化，甚至是疾病。动物实验发现，清除衰老细胞，可以减轻一系列病理特征，因此衰老细胞被认为是预防年龄相关疾病的一个重要治疗靶点。

在针对衰老细胞的研究中，最近英国格拉斯哥大学（University of Glasgow）和美国妙佑医疗国际（Mayo Clinic）的研究人员合作发现，衰老细胞释放有害的致炎SASP分子竟然是细胞中的线粒体导致的。

这一发现令科学家感到意外。因为线粒体通常被认为在细胞凋亡过程中发挥关键作用。整个凋亡过程中，大范围发生的线粒体外膜透化作用（MOMP）是介导细胞最终死亡的关键。而现在研究人员发现，线粒体外膜透化作用同样发生于细胞衰老——与凋亡截然不同的命运。这是怎么一回事？

根据研究人员发表在《自然》杂志上的论文，他们在衰老细胞中发现，外膜透化作用会发生在线粒体的一小部分，而非大范围。因此，他们称之为minority MOMP（简称miMOMP）。

这种程度的渗漏不会诱导细胞凋亡，但也会将其中包含的DNA释放到细胞质中，足以激活cGAS-STING途径，也就是细胞内监测异常DNA的“警报”，从而引起炎症反应，让衰老细胞释放IL-6、IL-8等SASP分子。

▲衰老的人成纤维细胞在超高分辨率显微镜下显示miMOMP（图片来源：参考资料[1]）

好消息是，研究人员接着发现，线粒体的这种部分渗漏可以“补救”，从而阻止炎症并达到抗衰老的效果。

BAX和BAK是对于MOMP至关重要的两种蛋白质，在衰老细胞的miMOMP事件中，研究人员也观察到了BAX的活化。

研究人员发现，在衰老细胞中，多数线粒体处于过度融合的状态，而只有少量线粒体破裂，产生miMOMP现象。miMOMP足以通过BAX/BAK的活化促使细胞质中出现更高的线粒体DNA分泌量，后者激活SASP的主要调控通路cGAS-STING，最终驱动SASP的发生。

▲衰老细胞中miMOMP驱动SASP发生的机制（图片来源：参考资料[1]）

因此，研究人员尝试使用了小分子BAX抑制剂处理衰老细胞，以便抑制miMOMP。

这种新方法取得了可喜的结果，不仅在体外细胞实验中能够有效避免线粒体渗漏和SASP分子释放，在动物实验中，还让老年小鼠变得更年轻。与同龄的老年小鼠相比，使用BAX抑制剂治疗的老年小鼠显现出了更好的神经肌肉协调性，更强的平衡能力和肌肉握力，还减轻了大脑的炎症状态。尽管寿命没有显著变化，但总体而言，在老年阶段可以更久地保持健康状态。

“我们的这项工作揭示了衰老细胞的致炎性与线粒体之间有令人意想不到的关联。”研究论文的共同通讯作者、英国格拉斯哥大学癌症科学学院的Stephen Tait教授总结说，“我们发现，与细胞死亡密切相关的线粒体外膜透化也促进了衰老细胞的炎症反应。这些发现开辟了新的研究领域，在开发抗衰老疗法方面具有令人兴奋的前景。”

参考资料：

[1] Stella Victorelli et al.， Apoptotic stress causes mtDNA release during senescence and drives the SASP. Nature (2023) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06621-4

[2] Scientists unlock biological secrets of the aging process. Retrieved Oct. 19， 2023 from https://phys.org/news/2023-10-scientists-biological-secrets-aging.html

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