除了治疗糖尿病，新一代减肥药还能治疗老年痴呆？

本文来自微信公众号：自然系列 （ID：nature-portfolio），作者：Mariana Lenharo，题图来自：视觉中国

鉴于其治疗糖尿病和减重的有效性，新一代抗肥胖症药物已经风靡全球。不过这些药物可能还有一种不那么出名的超能力：抑制炎症。

证据表明，一类GLP-1受体激动剂药物（包括商品名为Mounjaro和Wegovy的药物），能够降低肝脏、肾脏和心脏的发炎。这些药物甚至似乎能减轻脑部发炎，让科学家期待这些化合物或可用于治疗帕金森和阿尔茨海默症，二者的特征都有脑部炎症。近期的一项综述^[1]列出了超过20项临床试验，探索了将这种药物作为这两种疾病的疗法。

“下一代药物可以更具针对性，降低这些我们发现的新炎症途径。”加拿大多伦多大学的内分泌学家Daniel Drucker说，他是一项研究的共同作者，该研究调查了这些药物如何减轻炎症，发表于2023年12月。“可能它们还会更有效。”

全身影响

GLP-1受体激动剂有司美格鲁肽（用于治疗肥胖症的Wegovy和用于治疗糖尿病的Ozempic）和替西帕肽（用于治疗糖尿病的Mounjaro和治疗肥胖症的Zepbound）。这种药物模拟一种肠激素，称为胰高血糖素样肽（GLP-1），它控制血糖水平，还作用于大脑降低食欲。但过去几年里的一些研究展现出这种激素及其模拟物能够平息免疫细胞和免疫系统化学物质冲击引发的发炎。

在一项实验中，一种称为利拉鲁肽（liraglutide）的GLP-1受体激动剂减轻了脂肪肝小鼠的肝脏炎症^[3]。在一项人体先导研究^[4]中也发现了类似的效果。在另一些小鼠实验中，利拉鲁肽展现出肾脏^[5]和心脏^[6]的抗炎潜力。而且GLP-1本身也降低了肥胖和糖尿病小鼠的炎症^[7]。

“我们在动物实验和人类研究中发现，GLP-1似乎能降低任何地方的发炎。” Drucker说。

这些药物带来的体重和血糖降低，或许有助于控制发炎。但有些药物的抗炎效果甚至在实现有意义的体重减轻之前就已经出现了。这也是为什么科学家认为这当中有单独起作用的机制。

大脑之力

Drucker和同事注意到一条可能的线索：在许多组织免疫细胞中GLP-1的受体都很少，这些组织中GLP-1受体及其模拟物能减轻炎症反应，而在大脑中量却很大。为了测试神经系统的作用，Drucker的团队开始诱导小鼠全身发炎。

“许多GLP-1药物会让小鼠情况改善，减少炎症。” Drucker说。但当研究者用遗传或药物手段阻断实验动物脑中的GLP-1受体时，GLP-1药物就不再能降低多个组织中的炎症。这些发现发表在12月的Cell Metabolism上。

美国国家健康研究所的药理学家Nigel Greig说这篇论文揭示了一点：至少在小鼠身上，这种药物的抗炎效果是直接通过GLP-1受体实现，通过脑介导的，这帮助将这个领域向前推进了一步。他指出，过去的研究^[8]已经证实，只有少量药物可以真正进入大脑。“了不起的是，进入大脑的药物那么少，但它对全身性和脑部的抗炎活动却如此重要。” Greig说。

瞄准病理蛋白

GLP-1药物的抗炎力量，对于治疗神经退行性药物如帕金森症和阿尔茨海默症，带来了希望。这两种疾病都有神经炎症的特征，目前的疗法无法有效针对该问题。而且在两种疾病中的病理性蛋白（例如阿尔茨海默症的β-淀粉样蛋白和帕金森症的α-突触核蛋白）与大脑中的特定受体相互作用，引发系列事件导致炎症。

大量炎症会造成疾病，Greig说。他提出，但GLP-1受体激动剂似乎能够击退脑中的炎症，从而使新生神经元等过程能够持续进行。

在一项临床试验中，相比安慰剂组，称为exenatide 的GLP-1受体激动剂带来了帕金森症患者运动能力的改善[8]。有一项试验现在正在更大的帕金森症人群中评估这种药物，应能在今年得出结果。与此同时，至少有两项临床试验正在测试司美格鲁肽作为早期阿尔茨海默症的疗法。

这些药物的抗炎行为可能也有助于提升它们对糖尿病和肥胖的效果，巴西Oswaldo Cruz研究所的生物学家Vinicius de Frias Carvalho说。这两种“也都是炎症性疾病”，他说。司美格鲁肽的抗炎行为可能也促进了近期大热的一个效果：这种药物为肥胖症患者有效防止了心脏病。

使用GLP-1药物治疗炎症相关疾病可能还有更大的用处，Greig说，特别是考虑到这种药物没什么重大的副作用。“有很多全身性疾病都有炎症性的成分。”他说。他提到，只有在没有其他有效疗法的情况下，尝试用这些药物来治疗这些疾病才有意义。

本文来自微信公众号：自然系列 （ID：nature-portfolio），作者：Mariana Lenharo