一种极具潜力的新型抗生素

本文来自微信公众号：原理 （ID：principia1687），作者：力毛乂

革兰氏阴性菌，是医学界的噩梦。这类病原体的毒性很强，生命力也很顽强。它们的细胞壁具有很强的保护能力，难以杀死，很快就会对抗生素产生抗药性。

专门针对革兰氏阴性菌的药物少之又少，只有少数抗生素有机会消灭它们。更重要的是，那些抗生素在治疗感染、甚至拯救生命的同时，还会杀死我们体内的有益细菌。大量研究发现，抗生素造成的肠道微生物群紊乱有可能带来进一步感染，引起与胃肠道、肾脏、肝脏等其他问题。

举个例子，黏菌素是少数几种获准用于临床的针对革兰氏阴性菌的抗生素之一，但它也会对肠道微生物群造成严重破坏，让艰难梭菌（Clostridioides difficile）这样的致命病原体趁虚而入，引起腹泻以及可能危及生命的假膜性结肠炎。这种药物还会对肝脏和肾脏产生毒性作用。因此，黏菌素通常只能作为最后的抗生素使用。

研究人员想到，下一代抗生素的开发的重点或许可以放在找到一种既可以杀死致病细菌，还不会破坏有益细菌的药物上。

在一项新研究中，科学家研制出了一种新型抗生素，它能缓解或者消除急性肺炎和败血症的小鼠模型中的耐药细菌感染，同时保护小鼠肠道中那些对健康有益的微生物。这种名为“lolamicin”的药物还能防止艰难梭菌的二次感染，并对细胞培养中的130多种耐多药细菌菌株有效。研究已发表在《自然》上。

Lol系统抑制剂

研究团队为了找到能绕过细菌屏障系统的方法，首先重点研究了阿斯利康制药公司开发的一套药物。这些药物并不能直接针对革兰氏阴性菌起效。但关键在于，它们虽然无法杀死细菌，却能抑制所谓的“Lol系统”。

这是革兰氏阴性细菌独有的一套脂蛋白转运系统。从基因上来说，病原体和非病原体细菌之间的Lol蛋白也有所差异。这些药物在细胞培养实验中似乎在这一点上能区分有益和致病的革兰氏阴性菌，因此成了有潜力的候选者。

随后，研究人员在一系列实验中设计出了Lol抑制剂的结构变体，评估它们在细胞培养中对抗各种细菌的潜力。

他们发现，其中一种新型化合物lolamicin能选择性地针对一些革兰氏阴性病原体的实验室菌株，包括大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌和阴沟肠杆菌。在剂量较高的情况下，lolamicin对耐多药大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌和阴沟肠杆菌的临床分离株的杀灭率高达90%。

小鼠模型的结果

从实验角度来说，小鼠微生物组是一种模拟人类感染的理想工具，因为人类和小鼠的肠道微生物组非常相似。研究表明，导致小鼠肠道菌群失调的抗生素对人类也有类似的影响。

为了进一步确定lolamicin对肠道微生物组的影响，研究人员给患有耐药性败血症或者肺炎的小鼠口服了lolamicin。100%的败血症小鼠和70%的肺炎小鼠都得到了救治。

如果使用标准抗生素阿莫西林和克林霉素治疗，会导致小鼠肠道内细菌种群的整体结构发生巨大变化，数种有益微生物群的数量都会下降。与此相反，在为期三天的治疗和随后的28天恢复过程中，lolamicin并没有引起肠道微生物群明显的变化。

进一步的探索

到目前为止，这种化合物仅仅在小鼠身上进行了测试。如果这种化合物能在人类身上起作用，或将会带来巨大帮助。研究人员也谨慎地表示，还有一个难题需要解决——这种化合物是否有用还取决于细菌是否会对它产生耐药性。

科学家认为，还需要多年的研究才能扩大研究结果的范围。比如他们还需要针对更多菌株对lolamicin或者其他类似化合物进行测试，以及开展详细的毒理学研究等。同时还必须对任何新抗生素进行评估，确定它们诱发耐药性的速度。

在过去十年间，大约发现了十多种针对革兰氏阴性菌的新型抗生素，但没有一种获得FDA（美国食品药品管理局）的批准。从在小鼠身上显示疗效到开发出人类使用的药物，还有很长的路要走。

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s://news.illinois.edu/view/6367/668002791s://www.nature.com/articles/d41586-024-01566-8