吴花燕罹患超级罕见病早老症，如果治得早可能痊愈吗？

本文来自微信公众号：CC周刊（ID：gh_d30ff03bdc88），作者：张洪涛 (宾夕法尼亚大学医学院 副教授)，题图来自：电影《本杰明·巴顿奇事》

2020年1月13日，贵州盛华职业学院的大三女生吴花燕因病去世。

这个女生24岁，但是身高只有1.35米，体重43斤。她之前进入公众的视线，是因为父母双亡，省吃俭用给弟弟治病，在学校食堂一日三餐的总花费只有15元左右。

大多数人听到这件事的第一反应，是觉得因为营养不良，导致了吴花燕的身体发育不良，疾病缠身。但是，从诊断检查的结果来看，吴花燕所患的可能是“早老症”（Hutchinson-GilfordProgeria Syndrome）。

一、早老症是一个罕见病

每400万到800万个新生儿中，会出现一名早老症的患者，所以早老症是一个非常罕见的疾病。以这个发病率推算，全国10多亿人口中，最多就只有几百早老症患者。

患者在出生时看似正常，但他们的衰老速度相当于正常人的5至10倍。在一岁以后，加速衰老的症状就能够观察到，比如面容异常 （具体表现为颅面部不对称、眼睛突出、小颌症、钩形鼻）、有衰老体征（如皮肤皱纹、皮下脂肪丧失、秃头、关节不正常）等，同时患者的生长也会过早停止，导致身材矮小。这能解释为什么吴花燕的身高只有1.35米。

图：一个11岁的早老症女孩和一个6岁的早老症男孩

图片来源：GeneReviews, University of Washington, National Library of Medicine

据报道，吴花燕从高三开始，就慢慢觉得四肢无力，晚上失眠，脚也开始肿。高三之前吴花燕的头发还很多，到了高三开始疯狂地掉，眉毛也是那年掉的。脚肿，可能是由于营养不良，但是头发和眉毛脱落，跟早老症的症状相符合。

因为患者以5至10倍的速度衰老，一些本来属于老年的疾病，就会早早在患者的儿童时期出现，比如心血管的严重硬化，患者因此有很高的心绞痛和中风的风险，常常在10～20岁之间因心血管疾病而去世。据报道，世界上只有一名早老症病人活到26岁。

因为有这个疾病，患者将生命浓缩了。以5倍的衰老速度计算，患者的20岁，相当于一般人的100岁。吴花燕24岁去世，这是一件不幸的事，但是在早老症患者中，吴花燕已经属于长寿了。

二、早老症由突变的基因所导致

早老症最初发现于1886年，但直到本世纪初，在美国国家人类基因组的基因测序研究开展之后，早老症的病因才初步为人所了解。

在对20名患早老症的儿童进行基因测序后发现，其中18人在第一对染色体上的LMNA基因处都有变异。这个突变的后果，是LMNA基因所编码的蛋白Lamin A 少了50个氨基酸残基（注：氨基酸残基是蛋白的单位）。

Lamin A是细胞中细胞核核膜上的一个重要的结构蛋白，也在DNA的修复过程中有着重要的作用。因此，一个有缺陷的Lamin A蛋白，会导致DNA修复功能的损伤，在细胞繁殖过程中，会因此累积更多的基因复制错误，导致细胞的程序性死亡。此外，跟人体寿命和衰老有关的染色体端粒，也需要Lamin A蛋白来维持。

图：细胞的核膜。绿色条带为核膜内壁的lamin[1]。

虽然早老症跟LMNA基因变异有关，但是患早老症儿童的父母中却没有发现这个基因突变，说明这是一个自发性突变，并不是遗传所导致。

据报道，在吴花燕四岁的时候，她妈妈就去世了，18岁那年爸爸因为肝硬化也去世了。吴花燕的弟弟，也有间歇性精神病（短暂性精神障碍）。虽然吴花燕一家都很不幸，可能有各种疾病，但并没有家族性的早老症。

三、治疗早老症的希望

早老症本来是没有治疗药物的，但是最新的临床试验表明，一个法尼基转移酶（farnesyltransferase）的抑制剂Lonafarnib，可以用来治疗早老症。2018年发表于《美国医学会杂志》（JAMA）上的一项研究结果表明，在2.2年的随访时间内，对照组早老症患者死亡率为33.3%，而接受Lonafarnib治疗的患者，死亡率大大降低了，只有3.7% ！[2]

图：Lonafarnib结构

除了死亡率降低，接受治疗的孩子都至少以下的方面有一项或多项改善：体重增加、听力改善、骨骼结构改善、血管弹性提高。

Lonafarnib为什么会有效呢？与早老症有关的突变蛋白lamin A，是一个核膜蛋白。这类蛋白需要法尼基转移酶的作用，才会跑到核膜之上。而Lonafarnib可以阻断法尼基转移酶的活性，不让突变的蛋白上核膜捣乱。人体有两份LAMN 基因，因为早老症属于显性突变，患者只有一份 lamin A蛋白是有突变的，另外一份蛋白应该正常，能够如常地运行到核膜上维持正常的结构。

2019年12月，Lonafarnib已经被提交到美国食品药品监督管理局（FDA），申请上市批准。如果不出意外，第一款治疗早老症的药物，将在今年获得批准。

在没有药物的情况下，只能采取老年病的护理措施对待衰老症患者，比如使用小剂量阿司匹林预防心血管和中风并发症，进行常规的心电图检查、神经系统检查、血脂状况检查、骨骼和骨密度检查、眼科检查和听力检查等等。患者也应该限制身体活动，注意避免因运动而导致的关节脱位。

吴花燕生病的新闻上了媒体之后，受到各方面的关注，也收到很多爱心捐款。但是，只有爱心是不够的！没有等到治疗疾病的新药，是一件遗憾的事。如果获得及早治疗，参加这个最新的试验，也许可以用到这个超级罕见病的惟一有效药物。但这也仅仅只是一种事后的假设。

希望吴花燕安息，也希望治疗早老症的新药Lonafarnib能早日进入中国。

参考文献：

1 . Coutinho, H.D.M., et al., Molecular ageing in progeroid syndromes:Hutchinson-Gilford progeria syndrome as a model. Immunity & ageing : I& A, 2009. 6: p. 4-4.

2 . Gordon, L.B., etal., Association of Lonafarnib Treatmentvs No Treatment With Mortality Rate in Patients With Hutchinson-GilfordProgeria Syndrome. JAMA, 2018. 319(16):p. 1687-1695.

本文来自微信公众号：CC周刊（ID：gh_d30ff03bdc88），作者：张洪涛 （宾夕法尼亚大学医学院 副教授）