本文来自公众号：神经现实（ID：neureality），作者：ELENA RENKEN，Quantamagazine实习撰稿人，科学作家，现居纽约。曾任布朗大学《布朗每日先驱报》（Brown Daily Herald）主编，并在布朗大学获得科学、技术与社会专业学士学位，翻译：兜虫，校对：无我

肠道菌群和我们的恐惧

从生理角度而言，我们的大脑似乎与肠道关系甚远。不过，最近的研究强有力地指出，聚集在我们消化道内的大量菌群，为大脑与肠道打开了沟通渠道。肠道菌群已被证实可以作用于宿主的情绪、情感、精神疾病状态，乃至信息加工过程。但菌群是如何做到这一点的，却一直难以捉摸。

到目前为止，对肠-脑关系的研究大多仅仅指出了菌群状态与大脑活动之间的相关性。而新的发现立足于对菌群参与应激反应的研究，试图钻得更深。现在，研究人员专注于恐惧，尤其是恐惧是如何随时间消退的。他们追踪了那些体内菌群减少的小鼠的行为变化，发现这些小鼠在细胞连接、大脑活动和基因表达方面都出现了异常。

研究人员还发现了新生小鼠的一个短暂的窗口期，如果小鼠体内的菌群在这个窗口期内恢复正常，就能避免在成年后出现行为缺陷。他们甚至还追踪了四种可能有助于解释这些变化的特殊化合物。如果我们能够理解肠道菌群与大脑的关系，就能预测未来应采用何种治疗方法。虽然谈论这一点为时尚早，研究发现的差异依然明确地证实了肠-脑之间存在密切联系。

—  Eoin Ryan

科罗拉多大学博尔德分校整合生理学副教授克里斯托弗·洛瑞（Christopher Lowry）表示，确定肠道菌群与大脑的交互作用机制是微生物研究的一大主要挑战。“目前我们有一些令人抓耳挠腮的线索。”他补充道。

菌群与大脑是怎样交互作用的？

小鼠研究的主要作者、威尔·康奈尔大学医学院的博士后可可·朱（Coco Chu），对人体内的细菌可能影响我们的感觉和行为的观点很感兴趣。在精神科医生、微生物学家、免疫学家和其他领域科学家的帮助下，她从几年前开始详尽探讨其中的交互作用。

研究人员对小鼠进行了经典的行为训练。其中一些小鼠被注射了抗生素，致使其体内的菌群迅速减少；而另一些小鼠则是在隔离条件下喂养的，体内完全不存在菌群。在利用电击训练小鼠对某种声音产生恐惧的阶段，所有小鼠都学得很好。

研究人员撤去电击后，体内菌群正常的小鼠逐渐学会不再恐惧这种声音。而那些体内菌群骤减和无菌群的小鼠，恐惧反应则持续存在，它们在听到这种声音后更容易出现僵直反应。

研究人员发现，缺乏菌群的小鼠的内侧前额叶皮层（负责加工恐惧反应的外层脑区）出现了明显差异：一些基因的表达减少；一种胶质细胞未能正常发育；神经元上与学习有关的棘突数量偏少且更易凋亡；一种细胞的神经活动水平偏低。缺乏健康菌群的小鼠仿佛学不会消除恐惧，这一点也能从细胞水平上观察到。

研究人员也开始探索肠道菌群的状态是如何导致这些变化的。一种可能的解释是细菌通过长迷走神经（long vagus nerve）向宿主大脑发送信号。迷走神经主要负责将消化道的感觉传导至脑干。然而，切断迷走神经并没有改变小鼠的行为。另一种可能的解释是菌群会激发免疫系统的反应，进而影响宿主大脑。可是，各组小鼠体内的免疫细胞数目和比例都非常接近。

研究人员确实查明了一点：不同组小鼠体内的四种具有神经学作用的代谢物存在差异。这些物质在缺乏菌群的小鼠的血清、脑脊液和粪便中含量均偏低。有些化合物已被证实与人类的神经系统疾病有关。据微生物学家、本研究中的资深作者、威尔·康奈尔医学院吉尔·罗伯茨炎症性肠病研究所所长大卫·阿迪斯（David Artis）说，研究团队推测，菌群可能会大量分泌某些物质，其中一部分分子会进入宿主大脑。

内侧前额叶皮层是一块靠近大脑前部的区域。这块区域对恐惧反应的消退或“取消学习”的过程至关重要。在该区域的显微照片中，绿色的是神经元，红色的是小胶质细胞。研究人员发现，在菌群被杀灭的小鼠体内，这两种细胞出现了异常。

图片来源：威尔·康奈尔医学院的克里斯托弗·帕克赫斯特（Christopher Parkhurst）博士和大卫·阿迪斯博士提供

加州大学戴维斯分校解剖学、生理学与细胞生物学副教授梅兰妮·加罗（Melanie Gareau）称，在许多实验室里，研究者对追踪与神经系统信息传导有关的细菌分泌物越来越感兴趣。追踪过程可能涉及多种代谢物和代谢路径。

有些事还没达成共识

加州大学洛杉矶分校G·奥本海默压力与恢复神经生物学中心主任、医学教授埃默伦·迈耶（Emeran Mayer）称，针对其他疾病（例如抑郁症）的研究也指出了细菌分泌物的影响，但具体是哪种物质作用于哪种疾病，学界尚未达成共识。

他说，尽管许多脑部疾病患者的肠道菌群都发生了明显变化，但我们并不清楚这一变化是病因还是结果。菌群的异常可能会引发神经系统问题，而某些疾病也会导致菌群发生变化。

—  Daniele Simonelli

学界不仅对菌群异常的后果存在争议，对正常菌群的影响也未能达成一致。“长期以来，我们一直认为能够识别出特定类型的细菌，搞清楚它们如何导致压力相关疾病的发生，或如何有助于疾病的恢复。但是，也许并不存在这样一种特定类型的细菌能达到这样的目的。”洛瑞表示。

即使是在健康人群当中，菌群的种类、数目等指标也存在很大的差异。如果菌群的多样性足够高，那么特定种类的细菌可能并不重要——就像是对于种类繁茂的森林而言，某一种树木存在与否可能无关紧要。

尽管如此，关于菌群影响神经系统的研究还处在起步阶段，我们甚至连究竟会产生何种影响都不确定。菌群变化究竟能否让动物消除习得的恐惧反应，前人研究尚未达成一致结论。不过，朱和同事们的研究发现的重点在于，他们的研究结果可以提供证据，表明菌群以一种特定机制导致行为变化。

加州大学洛杉矶分校戴维·格芬医学院的医学教授克尔斯滕·提利斯（Kirsten Tillisch）说，类似的动物实验虽然无法为人类疾病的治疗提供直接指导，但仍然十分有助于确定神经系统与肠道菌群之间的联系。她表示：“人脑加工情感、躯体感觉和认知的方式，与动物差别极大，因此要理解人类肠-脑关系仍有一段艰难的路要走。”

从理论上讲，某些细菌分泌物可能有助于预测个体罹患创伤后应激障碍等疾病的易感性。类似的实验甚至可以确定大脑与肠道菌群的沟通路径，进而有针对性地设计治疗方案。迈耶说：“我们一直对小鼠实验寄予厚望，期盼可行的干预措施近在眼前。”科学严谨的研究也确实常常带给我们振奋人心的发现。然而，人类大脑的工作机制无法充分反映在小鼠身上。

此外，人类与小鼠在大脑与肠道菌群的交互作用上也存在差异，由饮食结构所导致的菌群差异更是加剧了人鼠之别。

我们能利用肠道菌群学习消除恐惧吗？

迈耶还指出，对人类而言，在婴儿期和儿童期干预肠道菌群可能是最有效的。因为此时肠道菌群仍在发育，大脑中的早期突触连接也正在发生。

在朱等人的小鼠实验中，研究人员观察到了小鼠发育的窗口期，在此期间，小鼠体内需要有正常的菌群，来帮助它们在成年后学会消除恐惧。在无菌环境下成长起来的小鼠，在出生三周后被放到与体内菌群正常的小鼠一起喂养。这些无菌小鼠吸收了来自正常小鼠的细菌，体内也产生了丰富的菌群。但当它们成年后接受恐惧消退实验时，依然会表现出缺陷。虽然只有几周大，这些小鼠却已经因为年龄太大而学不会正常地消除恐惧了。

不过，如果将无菌小鼠刚一出生就放到正常小鼠身边，使其获得丰富的菌群，这些小鼠在成年后的表现就完全正常。提利斯说，在出生后的最初几周里，菌群发挥着极为关键的作用。这一点也与前人观点一致，控制恐惧敏感性的神经回路在生命早期极易受到影响。

阿迪斯则指出，从生物进化的角度来说，小鼠实验中研究人员所测试的恐惧消除是一项基本的生存技能。知道什么值得恐惧，并且学会在它不再构成威胁时做出调整，都对生存至关重要。创伤后应激障碍患者同样存在无法消除恐惧的症状，这一缺陷也与其他脑部疾病有关。因此，不断深化有关恐惧消除的生理机制的科学知识，将有助于阐明人类的核心行为机制，并且为可能的治疗方案铺平道路。

从进化的时间尺度上看，随着人类前往城市定居，我们体内的菌群发生了变化。与此同时，大脑疾病也变得更为常见。洛瑞说，栖息在我们体内的菌群与我们一同进化着，搞清楚它们如何影响我们的身心健康就显得尤为重要。环境通过影响菌群，作用于我们的神经系统，这种可能性为脑部健康与疾病的研究更添一层难度。

本文来自公众号：神经现实（ID：neureality），作者：ELENA RENKEN