疫苗暗战

本文来自微信公众号：CC周刊（ID：cancer-weekly），作者：张洪涛  （宾夕法尼亚大学医学院副教授）

01 美国某公司重金求购华人新型肺炎患者血液，以图做成疫苗

新型冠状病毒疫苗啥时候能用上？

在新型肺炎爆发几个星期之后，新型冠状病毒2019-nCov被认定为导致新型肺炎的病毒。很多人都在关心这样一个问题：既然已经找到了致病性病毒，什么时候能用上预防新型肺炎的疫苗呢？

2月3日，刚刚脱欧成功的英国，毫不犹豫宣布将投资2000万英镑，用于研制新冠病毒及其他传染疾病的疫苗。至此，至少有六个国家，12家医药公司宣布将斥巨资进入疫苗研发的竞争行列。除了加入研发疫苗的行列，剩下的就是令人眼花缭乱地宣称自己发现疫苗的“宣传大战”。

在突如其来的疫情面前，大家自然期盼能有一个疫苗来救驾。

 1月26日，中国疾控中心病毒所所长许文波表示，目前该中心已经成功分离新型冠状病毒2019-nCov，正在筛选种子毒株。

1月27日，浙江省疾控中心也成功分离到了新型冠状病毒毒株，所分离到的毒株滴度高，也将开展新型冠状病毒疫苗研制。

美国CDC在武汉肺炎爆发后，就一直希望从中国拿到病毒株。1月15日，一个华人把病毒带到了美利坚，成为第一例在美国确诊的病例。通过这样一个“人肉递送”的方式，美国CDC也获得了毒株。

网传美国一个做疫苗的公司，开价1万美金，求购这个华人患者的血液，希望用它来做成疫苗。

可大家最关心的并不是什么时候开始做疫苗，而是什么时候能做成。

到底多长时间能用上疫苗呢？国内有院士表示，最快一个月可研制出疫苗。但是对比SARS疫苗的历史可以看出，即便是想参加最早期的临床试验，也要再等一年的时间，更别说是用上一个经过临床试验确认有效的疫苗了。

在美国，也有人在拍胸脯。美国国立卫生研究院美国国家过敏和传染病研究所所长Anthony Fauci对媒体说，“最快可以3个月之内开始临床试验”。

但是，在这些拍胸脯的、表决心的宣传中，没有确切给出一个疫苗能正式用于临床的时间表。

临床试验，并不等同于正式临床使用。

02 关于新型冠状病毒疫苗的那些谣言

也有人说，疫苗已经有了，就是不让用。其根据是一个2018年央视新闻的视频，说研究人员发现“新型冠状病毒”，并且表示已经获得病毒的疫苗。

但是，2018年的病毒，是一个只感染猪的冠状病毒，因为不同于SARS，也叫“新型”冠状病毒。

所以，新型冠状病毒其实并不是一个正式的名字，但是因为很多老百姓不认识字母，所以还是叫新型冠状病毒或者“新冠”。世卫这两天即将公布一个新的正式名称。

2018年的猪冠状病毒跟2019-nCov不一样，猪的疫苗也不能用到人身上，所以目前并没有一个新型肺炎疫苗。

还有自媒体使用这样的标题：《刚刚！香港大学宣布：成功研发新型冠状病毒疫苗！》这就就是标题党误导的典型。你如果点开看这个贴子，就会发现只是说该疫苗“将进行动物实验”。

动物实验都还没有开始，谈何成功？

迫切等待疫苗的心情可以理解，但是要散布疫苗的谣言来蹭流量，那就过了。

到底多长时间能做成一个疫苗呢？

不妨来了解一下SARS病毒疫苗的开发历史：

2002年～2003年爆发了“非典”，在2003年4月16日，世界卫生组织正式宣布SARS病毒为“非典”的致病原，疫苗的研究也就启动了。

当时在SARS疫苗研发中跑得最快的，是国内的一家叫“科兴”的疫苗企业。科兴使用的是SARS病毒灭活疫苗。

2004年1月，科兴宣布疫苗已经制备好了，准备进行临床试验。请注意，这只是完成了临床前的准本工作，而在这个时候，“非典”已经消退半年了。

科兴的一期临床试验，最终于2004年5月底在中日友好医院开始，招募的是32个健康人^[1]。

在2004年底，科兴的一期临床试验顺利结束。在所有的志愿者中，都检测到了抗病毒抗体，而且在所有人中都没有观察到明显的副作用。

一期临床试验的主要目的，是验证一个药物的安全性，主要看是否会出现明显的副作用。但是，要真正证明疫苗的有效性，就必须在大规模的人群中进行接种，观察是否可以有效预防病毒感染的发生。

可这时候“非典”已经消失的无影无踪了，根本无法开展有效性临床试验。现代的医学伦理，也不允许把疫苗接种给健康人，然后故意把志愿者暴露于有害的病毒之下，把人当作小白鼠一样来做试验。

所以，正是因为“非典”已经消失，SARS疫苗所针对的疾病已经无影无踪，尽管SARS疫苗的一期临床已经完成15年了，科兴还是没有能够将疫苗的研究推进一步。

这至少是最主要的原因。当然，后来该企业出现管理层的内斗，连生产正式的疫苗产品都出现了问题，更别说是一个找不到市场的在研疫苗。

所以，当新型冠状病毒出现的时候，虽然它与SARS病毒有80%的同源性，理论上SARS疫苗诱导的抗体可能也会对新型冠状病毒有一定的中和作用，但是科兴根本没有现成的疫苗来验证这个假设。

03 新冠肺炎疫苗：我们可能正在制造一种永远无法使用的武器 ？

从SARS疫苗的历史，大家应该看得出来这样一个问题：对疫苗的研究需要一个长期的投入。如果只是疫情来了蹭一下热点，那是不会有什么实际意义的。

新型病毒的疫苗就是一个“远水”，非常不可能用来救“近火”。当年即便是想参加最早期的临床试验，也要等一年的时间，更别说是用上一个经过临床试验确认有效的疫苗了。

做出来的疫苗为什么不能马上就给人用呢？对于病毒，常规的疫苗是灭活疫苗。灭活疫苗，又称作死疫苗，是通过物理和化学的方法，将具有感染性的病毒杀死，让它失去致病力，只保留抗原性，注射入人体之后诱导出保护抗体。这是常规制造疫苗的方法。

但是，病毒虽然被杀死，并不代表注射入人体就绝对安全。在历史上，灭活麻疹疫苗虽然可以让大部分人获得一定程度的保护，减轻麻疹病毒感染所带来的病情，但是在部分人中，反而出现更严重的症状^[2]。

因此，即便是面临来势汹汹的疫情，不可能在确认疫苗的安全性和有效性之前，就大规模给民众接种。

需要多长时间才能确认呢？这个时间的单位不是月，而是年。

近日，爱康集团宣布，将对研发成功新型冠状病毒疫苗并首先用于中国临床的团队奖励200万元人民币。如果“用于中国临床”指的不是临床试验，而是获得正式批准后可以临床使用的疫苗制品，那估计在很长的时间内，都不会有人能领到这个奖。

希望在疫苗真正到来之前，新型肺炎已经被控制住了。

04 疫苗暗战：各大制药公司的明争暗斗

是不是因为疫苗太遥远，就不值得期待了呢？非也！

即便新型冠状病毒的传播很快被控制住，也会有死灰复燃的可能。所以，抗新型冠状病毒的疫苗，是值得拥有的，至少可以作为一种战略储备，以防不时之需。

而且，病毒最大的风险就在于其可变性，必须要对最坏的结果作出准备。如果新型冠状病毒变得像流感病毒一样，长时间伴随人类社会，那疫苗就更不可缺少了。

图片来自CDC

到底哪些疫苗能尽快走向临床试验呢？

“流行病防备创新联盟”（CEPI）是一家总部位于挪威的非营利组织，盖茨基金会是该组织的一个主要资金来源。通过观察CEPI所投资支持的疫苗项目，我们可以就可以从一个比较专业的视角，了解哪些抗新冠病毒疫苗，有可能在与时间的赛跑中首先冲到第一线。

1月23日，CEPI向三家疫苗公司或机构提供了1100万美元的资金，用于开发针对冠状病毒的疫苗。他们是：Inovio，Moderna和澳大利亚昆士兰大学。

他们的技术都有什么优势呢？

1. Inovio：DNA 疫苗

Inovio所采用的技术，是使用DNA制备疫苗。与传统使用灭活或者减毒病原体作为抗原的技术路线不同，Inovio将编码病毒蛋白的DNA直接注射入宿主，这样让病毒的抗原蛋白在宿主中表达出来，以诱导宿主产生抗病毒的抗体。

这是一个源自宾夕法尼亚大学的技术，目前该公司已经使用这个技术制备了一系列的疫苗，包括针对另外一种冠状所导致的中东呼吸综合症（MERS）的疫苗。不过，Inovio的疫苗都只是在临床试验阶段，还没有正式获得批准的疫苗产品。

因为不需要获得病毒，Inovio可以根据中国分享的新型冠状病毒的基因序列，就迅速开始制造疫苗。Inovio所选择的抗原蛋白，是病毒蛋白外壳上的Spike蛋白，预计可以在1个月内拿到疫苗，开始进行动物实验。2016年，Inovio成为全球第一家获得Zika病毒临床试验疫苗的公司，从决定开发疫苗到获得批准进行临床试验，只用了9个月的时间。如今，Zika病毒疫苗的一期临床试验已经顺利完成。

2. Moderna：mRNA疫苗

与DNA疫苗的技术路线有所相似，Moderna是使用信使RNA（mRNA）来做为疫苗，也是利用宿主细胞将注射进入的体内的mRNA表达出病毒的蛋白，并诱导产生抗体。Moderna目前有7种在进行临床试验的疫苗，此外也在进行 MERS疫苗的研究，但目前尚处于动物实验阶段。Moderna所选择的病毒抗原，也是Spike蛋白。同样，Moderna同样认为可以在1个月内，开始进行新型冠状病毒疫苗的动物实验。

此外，“流行病防备创新联盟”还支持了一家持有The RNA Printer™技术的公司CureVac。这项新技术，可以提供一个移动的、自动化的快速mRNA供应生产平台，希望能把mRNA疫苗的研发尽快推进到临床。

据报道，上海的“斯微生物”，也有一个制造mRNA疫苗的平台，并通过纳米脂质（LPP）载药技术制备疫苗制剂。在通过动物实验筛选和验证有效抗原之后，斯微生物可以在 40天之内完成临床试验所需的疫苗样品生产。

注意，这40天只是完成试验疫苗制备的时间，甚至都不包括所需要的进行动物实验的时间，并不是像一些人所理解的那样，可以在40天之内从无到有，生产出一个正式批准用于预防病毒感染的疫苗。

3. 澳大利亚昆士兰大学

昆士兰大学的技术路线，是使用细胞培养产生的病毒蛋白来作为疫苗。这听上去没有特别的新颖性，但是它不需要获得病毒株，可以基于所公布的病毒基因系列就开始疫苗的研发。

昆士兰大学的疫苗核心技术叫“分子钳”（molecular clamp technology），可以将病毒的糖蛋白以天然的状态表达出来，并形成类似于入侵宿主细胞之前的聚合状态，便于诱导产生可以中和病毒的抗体。这个“分子钳”技术，目前用于研制针对流感、RSV、MERS等病毒的疫苗，但都尚处于临床前研究阶段。

昆士兰大学的“理想目标”，是利用16周后的时间完成临床前的研究，然后是10周的时间完成1期临床，然后再需要8周的时间，可以生产出20万人份的疫苗。

作为一个大学研究机构，昆士兰大学显然无法独自完成疫苗的研发，尤其是在极短的时间内。为此，“流行病防备创新联盟”同时对其他有相关技术的公司提供了支持，比如有疫苗佐剂的葛兰素史克（GSK），可以进行疫苗测试的澳大利亚联邦科学与工业研究组织（CSIRO）。

在Geelong，CSIRO有一个最高级别的动物实验室，是全球5个最高级实验室之一，可以开展高传染性病毒的研究。目前，CSIRO已经获得病毒株，将开始放大培养，预计在6周之内能开展测试疫苗的动物实验。

一个疫苗想进入临床试验，为了安全性的考虑，一般需要在动物中进行大量的试验，以确认安全性和有效性。但是，以上的三个疫苗方案中，因为DNA疫苗和mRNA疫苗并不是直接注射诱导产生抗体的抗原，所以目前在审批上，允许使用其他类似疫苗的动物安全性数据来申报临床试验，因此可以大大缩短进入临床试验所需要的时间。

05 疫苗与抗体之争：最有希望的治疗用药可能是抗体？

接种疫苗的目的，是为了让体内产生抗病毒的抗体。但是如果被病毒感染了，患者身体里也会产生抗体。

根据所发表的研究^[3]，武汉病毒所石正丽、周鹏团队从最早的7个新型肺炎患者中，收集到了5个患者的血液样本，在所有这些样本里，都检测到了抗病毒抗体。不仅如此，体外试验证明抗体都有中和病毒感染的能力。

所以，其实每个人的免疫系统，都提供了一个自救的系统。在被从来没有接触过的病毒感染后，都会制造出抗病毒的抗体。关键的问题是，免疫系统制造抗体也需要时间，虽然一般只需要一个星期就开始产生，不像要研发疫苗那样需要几个月甚至几年，但如果患者有其他慢性病，身体本来就不行，那患者就可能扛不住一开始的感染。

感染病毒后已经恢复的人，能不能提供含有抗体的血液，帮助新感染的患者呢？理论上是可以的。根据媒体报道，在2003年“非典”的时候，302医院74岁的专家姜素椿因感染非典而病危，接受了广东省非典患者捐献的康复期血清治疗，住院23天之后康复出院。

当然，这也只是一个个案，并没有严格的临床试验来探索抗血清的疗效，而且由于康复者血清有限，尤其接受输血者可能会有被其他血液传播疾病感染的风险，抗血清并不是一个理想的治疗方式，不到万不得已，都需要谨慎使用。

在SARS之后，国内还有研究单位制备了抗SARS血清，抗体效价可以达到非典患者康复期血清效价的100倍，但是也需要进行加工纯化，减少输入人体后可能出现的过敏反应和免疫排斥等问题。

一个实际可行的办法，是通过基因工程生产可以中和病毒的治疗性抗体。

其实在一个多星期之前，已经看到“XX成功研制抗新型冠状病毒抗体”这类的新闻。这样的新闻，跟“成功研制疫苗”的新闻一样，都是在蹭热点、赚眼球，没有实际意义。

在了解一个病毒的基因序列后，确实可以在几周内拿到抗病毒蛋白的抗体，但是这样的抗体到底有什么功能都还不知道，更不可能马上就能用来治疗。

作为治疗性的抗体药物，同样要经过正规的临床试验来验证疗效。

1月29日，药明生物宣布已组建超过百名研发人员的专项团队，全力投入多个新型冠状病毒中和抗体的开发和生产。该项目预计将于两个月内完成首批抗体样品生产，供应临床前毒理试验和初步人体临床试验。

作为生产抗体药物的外包公司，药明生物有2000升～12000升的生产能力，只要药物能通过审批，药明生物可以一次生产可供80000人使用的抗体药。

商业化的疫苗和抗体，都在路上，但是需要时间。

在这些预防和治疗的药品真正能够治病救人之前，人类只能靠自己的抗体自救。

希望商业化的疫苗和抗体到来之前，病毒早就消失了，但是也希望人类不要放弃制造疫苗和抗体的努力。

有的努力，不是为了今天的希望，而是为了明天的安全。

参考文献：

1.Orellana, C., Phase I SARS vaccine trial in China. The Lancet InfectiousDiseases, 2004. 4(7): p. 388.

2.Nossal, G.J., Inactivated measles vaccine and the risk ofadverse events. Bull World Health Organ, 2000. 78(2): p. 224-5.

3.Shi, Z.-L., et al., Discovery of a novel coronavirus associatedwith the recent pneumonia outbreak in humans and its potential bat origin.bioRxiv, 2020: p. 2020.01.22.914952.

本文来自微信公众号：CC周刊（ID：cancer-weekly），作者：张洪涛  （宾夕法尼亚大学医学院副教授）