治疗1型糖尿病，干细胞移植会是终极答案吗？

夜间警报的结束？

今年35岁的阿曼达·史密斯（Amanda Smith）是来自加拿大安大略省伦敦市的一名护士，同时也是名1型糖尿病病患。多年来，她和她丈夫常常因嗡嗡嗡的夜间警报而从睡梦中惊醒——这是提示血糖过高或过低的警报。闻声后，阿曼达要么给自己打一针胰岛素，要么补充点果汁。

1型糖尿病患者的免疫系统会攻击胰腺中的胰岛细胞。胰岛细胞是人体产生胰岛素的关键。失去它们后，像阿曼达这样的病人就只能依靠额外补充胰岛素以及对自身健康的持续警觉来维持生命。

“你必须始终关注自己的糖尿病情况，否则就会没命。”

2023年情人节，医生给阿曼达做了一次特殊的胰岛移植手术。这些胰岛细胞从胚胎干细胞培养而来，通过移植术抵达了为阿曼达的肝脏提供营养的血管中。等到8月，她竟然不再需要额外的胰岛素了，因为她自己体内的新细胞正大量生成胰岛素。

阿曼达走在医学试验的最前沿。她参与的项目由美国知名药企福泰制药（Vertex Pharmaceuticals）主导，旨在通过替换被1型糖尿病破坏的胰岛细胞来解决根源问题。这是医学界攻克糖尿病征途上的关键一步，也是干细胞领域的一次突破性应用。

干细胞具有发展成人体内任何细胞或组织的非凡能力。科学家一直期待着利用这种再生能力来治疗疾病、修复创伤。

与阿曼达一同走在医学前沿的，还有十多名患者。他们也都接受了全剂量的胰岛细胞移植治疗，胰岛源于实验室的干细胞，至于疗效——根据今年6月美国糖尿病学会（American Diabetes Association）会议公布的数据，参加临床试验的11名患者大幅减少胰岛素补充量，甚至完全停用了胰岛素。

福泰险中求

福泰制药是上述前沿项目的主导者，也是新疗法的开创者。当然，许多专家也指出，福泰制药开发的新疗法仍处于早期阶段，距离大功告成还远。

没人知道这些始于干细胞的胰岛会持续产出胰岛素到何时，也不清楚新疗法是否长期安全（需要更多针对参与者的测试和追踪）。要知道，接受移植的患者必须服用免疫抑制药物以防身体排斥外来细胞，而免疫抑制药物存在副作用风险。

曾有一名参与者死于鼻窦手术并发症引起的感染，免疫抑制剂成了导致其死亡的一个因素。1型糖尿病专家亚伦·科瓦尔斯基（Aaron Kowalski）指出：新疗法挽救了生命，但它们并不完美，我们必须权衡感染风险，也必须考虑“比同龄人早15年遭遇心脏病发作、失明和失去肾脏”的风险。

美国密歇根糖尿病研究中心主任斯科特·索莱曼普尔（Scott Soleimanpour）在5岁时确诊1型糖尿病。据回忆，医生告诉小时候的他，十年内就会有治愈方法。现在索莱曼普尔40多岁了，并坚持不向自己的患者承诺治愈时间。当然，他对治愈1型糖尿病充满希望。

前途是光明的，道路是曲折的

探索治愈之路的起点并非干细胞。1966年，医生为一名糖尿病患者进行了首例完整胰腺移植手术。这绝对是一项大手术，对1型糖尿病患者来说，也绝非一种实用的疗法。

但随着胰腺生物学原理被揭示，科学家开始设想简化版移植。不更换整个胰腺，只移植其中负责分泌胰岛素等激素的细胞簇，即胰岛。如此一来，问题就变成了“能否利用取自器官捐赠者的胰岛”。

加拿大阿尔伯塔大学的移植外科医生詹姆斯·夏皮罗（James Shapiro）从1980年代开始研究上述问题。他回忆道：“我所做的试验都没有成功。最开始，我们几乎无法逆转大鼠的糖尿病。”但夏皮罗未曾放弃。

2000年，他与同事发表论文称，7名患者在移植了来自捐赠者的胰岛后，不再需要补充胰岛素。这项名为“埃德蒙顿方案”（Edmonton Protocol，埃德蒙顿是加拿大阿尔伯塔省省会）的新疗法令同行大吃一惊。它证明了胰岛细胞可以替换，糖尿病可以逆转。

此后几年间的超过1000例移植足以表明该方法是有效的。2023年，美国监管机构批准了胰岛细胞（取自捐赠者）移植疗法。但它距离主流还差得很远。

另一方面，如前文所述，移植者使用的免疫抑制药物会增加副作用风险，例如感染和癌症。而且大多数人往往需要重复移植，并最终再次依靠胰岛素注射，而胰岛的供应非常有限。

从干细胞来，到胰腺中去

科学家希望利用干细胞来解决胰岛供应不足的问题。

胚胎干细胞能被塑造成人体内任何细胞类型，形成任何组织和器官。理论上，科学家可以根据需要制备尽可能多的细胞，并且对质量和一致性有更好的控制。

道格拉斯·梅尔顿（Douglas Melton）是来自哈佛大学的生物学家，年轻时致力于探究青蛙发育。1991年，他刚出生不久的儿子萨姆（Sam）确诊1型糖尿病，其女儿艾玛（Emma）也被诊断出此疾病。由此，梅尔顿将研究重点转至胰岛素分泌细胞的正常发育方式——希望实现对这一过程的模仿，从而帮助病患。

梅尔顿很快发现了关于干细胞的一个严峻事实：它们确可转变成任意类型细胞，但前提是“每一步都做对”。他的实验室历经二十年反复试验，方才设计出正确的步骤、成分和时间，最终得到一个需花费数周时间的所谓“六步教育过程（six-step education process）”。

福泰制药副总裁费利西亚·帕柳卡（Felicia Pagliuca）曾于剑桥大学从事癌症生物学方面的研究。其间，她在一次研讨会上遇到梅尔顿，并受到启发，而后加入其实验室。帕柳卡指出：“治愈疾病，未必要通过杀死细胞实现，你可以将细胞本身用作一种药物。”

为了测试实验室培养的细胞，科学家将它们放入培养皿，加入葡萄糖和指示剂，指示剂在胰岛素存在时会变色。经过多次试验，他们看到一道蓝色闪光，这表明他们终于找到了正确的配方。

2014年，他们发表了这些结果，并创立了旨在为1型糖尿病患者开发干细胞治疗技术的生物科技公司Semma Therapeutics。团队希望将实验室里的突破推入现实世界。后来福泰制药以9.5亿美元收购该企业。

“我的生活改变了”

阿曼达·史密斯的生活曾被糖尿病笼罩。她有一位亲人因此失去了一条腿。她自己则始终与胰岛素注射液以及无法预测的血糖水平纠缠。

血糖何时下降？阿曼达不知道，而当她意识到血糖正在下降，那就为时已晚了。“你只感觉自己快要死了，虚弱得动弹不得，还会感觉恶心。然后你确定：要么活，要么死。”为扭转低血糖局面，阿曼达有时可能摄入过多碳水化合物，结果血糖飙升……

小时候的阿曼达会提醒患1型糖尿病的母亲检测血糖。后来，她开始听到自己的家人也这样对她。她开始收到自己女儿德拉亚（Draya）的提醒——今年9岁，会借用妈妈的手机玩游戏，但总是被警报声打断——“检查你的血糖”。

回想过去一整年没有警报声的安宁，阿曼达是感到意外的，其医疗团队亦然。

现在她每天服用三次免疫抑制药物以防自身免疫系统摧毁外来细胞。药物带来了些副作用，包括早期阶段的口腔溃疡，以及显著增加的感染风险。但对她来说，这些问题相较1型糖尿病是不足为惧的。

接下来的研究重点，是寻找能保护胰岛免受患者免疫系统攻击的方法，增加疗法安全性，以求造福更广大患者（包括幼儿）。

为福泰制药担任顾问的华盛顿大学医学教授艾尔·赫希（Irl Hirsch）自己也患有糖尿病。几十年前，他曾在著名内分泌学家保罗·莱西（Paul Lacy）麾下工作，彼时后者正尝试给啮齿动物做移植以治疗其糖尿病。

赫希回忆道：“莱西告诉大家，我们将在5年内对人类进行这些细胞移植。每个人都信了。但那并未发生。最大问题在于整个免疫系统。这是1980年代的问题，也是当前我们面对的挑战。”

科学家渴望解决问题。福泰制药正测试一种将细胞封装于生物工程设备内的方法。此外，他们还尝试用基因编辑技术使细胞变得“低免疫”（hypoimmune），可不被免疫系统识别。另有研究团队试图制备源于患者自身的干细胞，并诱导它们转变成胰岛细胞——免疫系统不会将它们视作外来者。

突破：根据《细胞》2024年9月杂志报道，天津市第一中心医院与北京大学的联合研究团队给1型糖尿病患者移植了由其自身干细胞转化而来的胰岛，不久后，患者就开始能自己产生胰岛素，无需额外注射。迄今为止，她维持这种状态已超过一年。

资料来源：Diabetes took over her life，until a stem cell therapy freed her

本文来自微信公众号：世界科学 （ID：World-Science），编译：桨笃绘