功能性治愈糖尿病，有希望了？

2024年9月25日，顶尖学术期刊《细胞》上线的一篇最新论文，带来了糖尿病细胞治疗的重要突破。

由天津市第一中心医院沈中阳教授、王树森研究员，与北京大学、昌平实验室邓宏魁教授合作领衔的研究团队，利用化学重编程诱导多能干细胞（简称CiPS细胞）制备胰岛细胞治疗1型糖尿病。在首个临床研究中，首例接受移植的患者恢复了内源自主性、生理性的血糖调控，移植75天后完全稳定地脱离胰岛素注射治疗，目前疗效已稳定持续1年以上，实现了临床功能性治愈！

糖尿病是一种因胰岛素绝对或相对分泌不足引起高血糖的代谢性疾病。高血糖可导致糖尿病酮症酸中毒，随着时间的推移，还可导致并发症，如肾病/衰竭、眼病（包括视力受损）、心脏病、卒中、神经损伤甚至死亡。

胰岛素注射、降糖药物是目前治疗糖尿病的主要手段，虽然可以控制该疾病，但不能有效避免糖尿病并发症的发生，严重影响了患者的生活质量甚至危及生命。另一方面，胰岛移植治疗糖尿病已有较好的临床应用基础，但人胰腺供体极为稀缺，严重限制了其广泛应用。

多能干细胞制备的胰岛细胞为糖尿病移植治疗提供了新的来源。多能干细胞具有无限增殖的特性，能够分化成生物体所有功能细胞类型，是再生医学领域最具潜力的“种子细胞”。2012年，诺贝尔生理学或医学奖授予了在多能干细胞诱导上做出贡献的两位科学家，山中伸弥教授与John B. Gurdon教授。他们的工作发现，使用转基因或细胞核移植的方法，可以“诱导”成体细胞回到胚胎发育早期状态，重编程为具备“多能性”的干细胞（即iPS细胞）。

2013年，邓宏魁教授团队在《科学》（Science）杂志发表论文，提出了一种全新的诱导人多能干细胞制备技术：化学重编程。这种方法仅使用外源性化学小分子就实现了细胞命运的逆转，将小鼠体细胞重编程为多能干细胞（简称CiPS细胞）。在此基础上，研究团队2022年在《自然》（Nature）发表论文，进一步实现了利用化学小分子将人成体细胞诱导为多能干细胞（人CiPS细胞）（相关阅读：北大邓宏魁教授团队《自然》发文，诱导多能干细胞技术获重大突破）。

化学重编程技术的建立开辟了人多潜能干细胞制备的全新途径，并且规避了传统转基因操作可能引发的安全问题，为细胞治疗及人造器官提供了理想的细胞来源，从而为未来再生医学治疗重大疾病带来新的可能。糖尿病的治疗就是其中一个重要方向。

基于化学重编程的关键核心技术，邓宏魁研究团队建立了人CiPS细胞高效分化制备功能成熟胰岛的方案，并在灵长类糖尿病的实验动物模型体内，证明了人CiPS细胞分化胰岛细胞治疗糖尿病的可行性、安全性和有效性。

此外，研究团队还建立了一个全新的胰岛移植策略“腹直肌前鞘下移植”，实现了移植后胰岛细胞的长期存活和功能维持。相较于传统的肝门静脉移植，新的胰岛细胞移植方案创伤小、操作简便、移植物易于长期追踪观察，并且必要时可进行移除，保证体内移植细胞的安全可控性。这些临床前研究为后续开展临床研究奠定了坚实基础。

▲胰岛细胞腹直肌前鞘下移植的示意图（图片来源：研究团队提供）

2023年6月，人CiPS细胞来源的胰岛细胞移植治疗1型糖尿病的探索性临床研究获批开展。在这项临床研究中，入组的首例患者已有长达11年的1型糖尿病病史，通过强化胰岛素治疗仍然不能有效控制血糖，在接受CiPS细胞来源的胰岛细胞移植之前的一年内，多次发生危及生命的严重低血糖发作。而且这名患者过去接受过胰腺移植手术，但一年后胰腺移植失败，群反应抗体（PRA）呈现为强阳性，意味着难以接受同种异体胰岛移植，而自体细胞移植有可能解决这个难题。

▲基于CiPS细胞治疗1型糖尿病的临床研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

研究结果显示，在腹直肌前鞘下移植自体CiPS细胞分化胰岛后，患者的空腹血糖水平逐步恢复正常，外源胰岛素需要量持续下降，从移植后第75天开始，实现了完全稳定地脱离胰岛素注射治疗。移植5个月后，患者血糖达标率已从基线值43.18%持续提高到98%以上，并维持在该水平，表明血糖控制稳定。另一个重要指标糖化血红蛋白（HbA1c），在移植后一年降至4.76%，表明全身血糖水平长期处于正常状态。

▲该名1型糖尿病患者的治疗效果（图片来源：参考资料[1]）

截止到论文发表时，患者完全脱离胰岛素治疗超过1年，临床数据达到1年有效性和安全性终点，无移植相关异常迹象。值得一提的是，这项研究还首次在临床上实现了通过超声和核磁对移植物的有效监测，极大提高了干细胞临床治疗研究的安全性。

“这些结果初步证明，化学重编程多能干细胞制备的胰岛细胞疗法安全有效，实现了1型糖尿病的临床功能性治愈。”研究作者总结道。

更为重要的是，实现1型糖尿病的临床功能性治愈还只是起点。邓宏魁教授表示，化学重编程技术制备的功能细胞在临床治疗疾病的成功，表明化学重编程有望成为高效制备各种功能细胞类型的通用底层技术，为细胞治疗在重大疾病治疗上的广泛应用开辟了新的道路。

参考资料：

[1] Shusen Wang et al.， (2024) Transplantation of chemically induced pluripotent stem-cell-derived islet under the abdominal anterior rectus sheath in a type 1 diabetes patient， Cell Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.09.004

[2] Jingyang Guan et al.， (2022) Chemical reprogramming of human somatic cells to pluripotent stem cells. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-022-04593-5

[3] Zhen Liang et al. (2023) Implantation underneath the abdominal anterior rectus sheath enables effective and functional engraftment of stem-cell-derived islets. Nature Metabolism Doi: https://doi.org/10.1038/s42255-022-00713-7

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