研究这个基因，有望同时攻克癌症和老年痴呆两大顽疾

本文来自微信公众号：学术经纬（ID：Global_Academia），作者：药明康德内容团队，头图来自pixabay

癌症，往往令人闻之色变。而比癌细胞更可怕的，是转移的癌细胞。它们逃出原来的组织，扩散到新的位置继续生长。从统计数字来看，癌症的致命，超过90%归因于癌症的转移。

那癌症为什么会转移呢？长期以来，很多科学家怀疑，是不是癌细胞内部发生的某些基因突变让癌细胞获得了转移能力？遗憾的是，这个方向的搜寻一直没有找到证据确凿的答案。而就在最近，来自洛克菲勒大学（Rockefeller University）的一支科研团队，在另一个方向上找到了影响癌症发展的基因。

根据他们发表在权威学术期刊《自然-医学》上的研究论文，不是后天出现于癌细胞里的某个基因突变，而是我们与生俱来的、每个细胞里都带有的一个基因，可以影响癌症的进展和预后。令人意外的是，这个基因与另一种棘手的疾病——阿尔茨海默病（AD）有着千丝万缕的联系。今天的这篇文章中，我们来一起看看这个“奇葩”基因带来的影响。

这个基因就是大名鼎鼎的APOE。关注AD的读者朋友们对APOE肯定不陌生。它有3个最常见的版本，其中APOE4是已知最强的单基因风险因素。过去几十年的研究发现，携带1个APOE4等位基因，患AD的风险就是其他人群的3倍多；如果两个等位基因上都是APOE4，风险则飙升近10倍。相反，如果拥有的是APOE2这个版本，则有减少或延缓AD发病的保护作用。

人类的APOE基因有三个常见版本，它们的产物APOE2、APOE3和APOE4仅仅只有一两个氨基酸的差异（图片来源：参考资料[1]）

负责这项研究的Sohail Tavazoie教授，在先前针对黑色素瘤（一种致死性很高的皮肤癌）的工作中注意到，APOE编码产生的蛋白质，也就是载脂蛋白E，不仅会出现在肿瘤和肿瘤周围的基质中，似乎还会干扰癌细胞转移的许多过程。

研究人员敏锐地想到了一个问题：既然APOE有三个不同版本，它们对黑色素瘤会不会有不同的影响呢？

于是，研究人员首先在小鼠上开展了一项实验。他们分别用人类的三种APOE基因取代了小鼠的apoe基因，然后给小鼠注射黑色素瘤细胞，观察肿瘤的发展。结果发现，不同的APOE，的确让黑色素瘤的进展有了不一样的结果。有意思的是，与AD高风险有关的APOE4，让小鼠的肿瘤生长得最小，而且扩散转移得最少。

进一步分析则发现，三种APOE在增强免疫应答中的表现有所不同。在携带APOE4的小鼠体内，黑色素瘤中对抗癌细胞的免疫T细胞数量最为丰富。“我们猜测，不同APOE在调节免疫系统杀伤能力上的差异可能是让癌症进展不一样的原因。”第一作者Benjamin Ostendorf解释说。

黑色素瘤模型小鼠中，携带不同APOE，肿瘤进展有了明显差异（图片来源：参考资料[1]）

随后，研究人员拿着小鼠实验得到的结果去人类患者的数据库中进行了检验。对300名黑色素瘤患者的基因数据以及癌症复发情况进行分析后，他们发现，APOE的版本还真的与患者生存率有显著相关性！ApoE4携带者的存活时间最长，中位生存期为10年；APOE3纯合子患者的中位生存期为5年，而ApoE2携带者的存活时间最短，仅为2.4年。

“通常认为APOE4与寿命较短有关，原以为会抵消在癌症进展中的潜在好处，因此看到黑色素瘤患者中APOE4携带者的生存结果比APOE2更好，实在令人惊讶。”研究人员在论文中指出。

不同APOE基因型的黑色素瘤II、III期患者平均生存时间最长，APOE2携带者最短（图片来源：参考资料[1]）

不仅如此，不同的ApoE基因还影响了患者对免疫疗法的反应。免疫疗法是通过增强自身的免疫系统来对抗癌细胞的一种新兴疗法，它的问世让一些原本无药可医的黑色素瘤患者有了重生的希望，但效果因人而异。研究小组对两组接受过免疫疗法的黑色素瘤患者进行了分析，发现携带ApoE4的患者对免疫增强疗法的反应最好，平均生存期也是最长的。

接受抗PD-1免疫疗法的黑色素瘤患者中，APOE4携带者的平均生存时间最长，APOE2携带者最短（图片来源：参考资料[1]）

 “经常有患者问，为什么我这么倒霉，我的癌症会扩散？作为医生，我们一直没有答案。” Tavazoie教授说，“现在这项研究提供了一个解释。”研究人员表示，后续他们将根据这项新发现，进一步研究怎么为不同APOE基因的癌症患者优化治疗方案。

而癌症以外，不同APOE在AD中扮演着相反的角色，这让过去一直专注于研究癌症的Tavazoie教授也开始探索起了它们与神经退行性疾病的关联。“我们相信，在癌症领域的研究或许也可以有助于我们理解这一基因在AD中的作用。”他说。

或许，在科学家们的不断探索下，不久的将来，我们有望同时攻克癌症和AD这两大顽疾。

参考资料

[1] Benjamin Ostendorf et al., (2020) Common germline variants of the human APOE gene modulate melanoma progression and survival. Nature Medicine. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0879-3

[2] Study reveals first evidence inherited genetics can drive cancer's spread. Retrieved May 26, 2020 from https://medicalxpress.com/news/2020-05-reveals-evidence-inherited-genetics-cancer.html

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