诱发多种癌症，新研究找到一个被长期忽视的关键因素

本文来自微信公众号：学术经纬（ID：Global_Academia），作者：药明康德内容团队，头图来自：视觉中国

顶尖学术期刊《自然》日前发表了一项关于癌症的重要发现。加州大学圣地亚哥分校（UCSD）领衔的一支研究团队指出，集中出现在基因组某些区域的突变，是驱动癌症发生发展的一个关键因素。

这一发现将为临床上开发新的治疗方法奠定基础，也为预测癌症患者的生存率提供了新的生物标志物。

由于各种内部或外部因素，比如衰老或紫外线辐射等，癌细胞基因组中包含大量体细胞突变。它们通常随机出现在整个基因组中，然而，有些突变会“成群结队”地同时出现在局部区域。用研究负责人Ludmil Alexandrov教授的话说，这种现象就像你把一些球倒在地板上，仔细一看，发现有些球聚在一起。

由于聚集性体细胞突变（clustered mutations）在所有突变中的占比并不高，它们对于癌症发生发展的“贡献”过去并没有引起足够的重视。此次研究在深入分析了这类聚集性体细胞突变发生的“热门区域”、与临床的相关性等特点后发现，它们在人类癌症的病因机制中起着重要作用。

这一发现来自研究团队为聚集性体细胞突变绘制的详细图谱。他们总共收集了2500多名患者的样本，涵盖了30种癌症。通过全基因组测序，绘制出癌症基因组中所有的突变。这些聚集出现的突变包括碱基替换、插入和缺失等多种形式。

接着，研究人员开发了人工智能的方法来分析获得的大量数据，检测患者体内出现的聚集性突变，并推断这类事件出现的潜在过程。他们由此发现，聚集性体细胞突变在大约10%的人类癌症里起了推动作用。

▲在30种人类癌症中广泛存在不同形式的聚集性突变（图片来源：参考资料[1]）

进一步分析发现，一些著名的驱动基因，也就是促进癌症发生发展的关键基因，是这类聚集性突变的热门位置，并且它们的出现往往与患者的总生存率有相关性。

例如在黑色素瘤中常能见到的关键驱动基因BRAF，上面存在聚集性突变的患者，其总体生存率相对高于那些没有聚集性突变的个体。而另一个在肺癌中常见的驱动基因EGFR，存在聚集突变时，则往往与患者存活率降低有关。

“仅仅在这些驱动基因中检测聚集性突变就可以看到生存率的差异，而临床上现在已经广泛使用的一些平台就可以对此检测，这意味着可以提供一个简单并精确的生物标志物，用于预测患者生存率。”论文第一作者、博士生Erik Bergstrom认为。

▲几种代表性驱动基因上聚集性突变的存在与患者生存期变化有关（图片来源：参考资料[1]）

研究人员还确定了导致这类聚集性体细胞突变的多种因素，比如多碱基取代大多由吸烟或紫外线辐射产生。尤其引起注意的是，被称为APOBEC3的抗病毒酶的活性与此有关。

这种酶通常位于人类细胞里，切断胆敢闯入细胞的病毒。但在癌细胞内，APOBEC3的活性可能被“误导”而弊大于利。这与在癌细胞内常见的一类特殊DNA有关，它们被称为染色体外DNA（ecDNA）。

顾名思义，ecDNA不像传统的DNA那样被压缩在染色体外，而是以环状形式独立于染色体存在。研究人员推测，APOBEC3酶可能会把这种奇怪的DNA当作外来病毒进行切割，从而在单个ecDNA分子内发生一系列突变。研究人员把这类发生在环状ecDNA上的突变模式生动形象地命名为kyklonas，也就是希腊语中“旋风”的意思。

▲在环状ecDNA上造成聚集性突变的“旋风”（kyklonas），图中同时显示了另一种过去在染色体DNA上发现的突变模式，因其弥散分布的特点而被称为“迷雾”（同样以希腊语命名，omikli）（图片来源：参考资料[2]；Credit：Catherine Eng）

先前的研究指出，ecDNA上存在EGFR等癌症驱动基因，而此次研究在大多数突变的ecDNA上观察到多个“分子旋风”，包括含有这些癌症基因的区域。因此这股“旋风”可能在加速癌症发展的过程中发挥了关键作用。

Alexandrov教授指出，这是一种全新的肿瘤发生模式。并且，这一发现与先前其他APOBEC3和ecDNA相关的发现，为癌症治疗提供了新的靶点和方向。

参考资料：

[1] Erik N. Bergstrom et al., (2021) Mapping clustered mutations in cancer reveals APOBEC3 mutagenesis of ecDNA. Nature Doi: 10.1038/s41586-022-04398-6

[2] Mapping mutation ‘hotspots’ in cancer reveals new drivers and biomarkers. Retrieved Feb. 10, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/942534

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