双免疫组合疗法首次获批，肺癌“去化疗”不远了？

本文来自微信公众号：菠萝因子（ID：checkpoint_1），作者：菠萝，原标题《双免疫组合疗法首次获批，肺癌去化疗时代到来！》，题图来自：视觉中国

虽然疫情还在全球肆虐，但抗癌领域好消息不断，又有多个新药获批上市。上个月，美国FDA一口气批准了纳武利尤单抗（俗称O药）联合伊匹木单抗（俗称Y药）的两种双免疫疗法，用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗。

这是肺癌治疗领域首次批准“免疫+免疫”的组合疗法，开启了一个新的时代。

首先获批的是“O药+Y药“的二联组合，用于没有EGFR或者ALK基因驱动突变，而且PD-L1阳性（表达量≥1%）的患者。

仅仅过了几天，“O药+Y药+两个周期化疗”的三联组合也获批了，而且这一次只要求没有EGFR或ALK驱动基因突变，对PD-L1表达水平没有限制。这大大增加了“免疫+免疫”组合疗法的适用范围。

说起免疫药物，O药大家都很熟悉，那Y药又是什么呢？免疫的二联组合和三联组合方案有啥区别？

咱们一起来看看。

CTLA-4抑制剂：伊匹木单抗

Y药（伊匹木单抗）属于CTLA-4抑制剂。由于它在中国大陆还没上市，因此大家了解比较少。事实上，它才是第一个上市的现代肿瘤免疫治疗药物，早在2011年，它就在美国获批上市用于晚期黑色素瘤的治疗。

和PD-1类似，CTLA-4也是一个关键的免疫系统调节因子，通过抑制CTLA-4的活性，Y药能刺激免疫细胞的活化，产生更多免疫细胞来对抗癌症。Y药的抗癌能力是毋庸置疑的。最初尝试Y药的晚期患者中，部分患者实现了长期生存，有些甚至活了10年以上。

Sharon就是个鲜活的例子。2004年，22岁的她就因为晚期黑色素瘤被判“死刑”。但她很幸运，成为最早尝试Y药临床试验的人。16年后， 她不仅活得好好的，而且有了一双漂亮的儿女。

免疫治疗带来的超级幸存者：Sharon Belvin

使用Y药一直有个挑战，就是它活化免疫系统的效果比较强，部分患者无法耐受。为了平衡有效性和安全性，现在通常用 “O药+低剂量Y药（1 mg/kg）”的联合方案。降低Y药剂量，对免疫组合疗法的效果没有显著影响，但副作用降低了很多，患者依从性好了，实际获益也显著增加。

在这次获批之前，O药+Y药的组合已经被批准用于多个肿瘤类型，包括部分黑色素瘤、肾癌、结直肠癌、肝癌等。

CheckMate-227研究和双免疫二联疗法

大家肯定会问，“免疫+免疫”组合疗法在肺癌中的效果到底如何？二联（无化疗）和三联（两周期化疗）两种方案的区别是啥呢？

我们先看看“O药+Y药”的纯免疫组合。

二联方案这次在非小细胞肺癌中获批，是基于代号为CheckMate-227的大型对照III期临床试验。这个研究证明了，相比化疗，“免疫+免疫”的组合疗法能显著延长患者生存期。

CheckMate-227的2年随访数据去年已经在全球顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》上发表。在最近召开的2020年美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2020）上，我们看到了3年随访数据。

对于PD-L1阳性的患者：

治疗一年后，免疫组生存率为63%，而化疗组是56%。

治疗两年后，免疫组生存率为40%，而化疗组是33%。

治疗三年后，免疫组生存率为33%，而化疗组是22%。

对于没有EGFR或ALK基因突变，不适用靶向药物的晚期非小细胞肺癌患者而言，有1/3都能活过3年，是非常让人欣喜的事情。尤其是对于PD-L1阳性患者，如果用双免疫疗法后6个月之内达到完全和部分缓解，更是高达70%的人，3年以后都还活着。

对于晚期肺癌患者，这是非常了不起的结果。从曲线来看，已经开始有拖尾效应的迹象，相信随着随访时间的延长，很多人还能存活地更久。虽然这次获批的是PD-L1阳性患者，但其实在CheckMate-227研究中，也纳入了PD-L1阴性的患者。

从最新公布的3年随访数据来看，PD-L1阴性患者使用双免疫组合疗法后，生存比例也显著高于化疗。

治疗一年后，免疫组生存率为60%，而化疗组是51%。

治疗两年后，免疫组生存率为40%，而化疗组是23%。

治疗三年后，免疫组生存率为34%，而化疗组是15%。

CheckMate -9LA研究和三联疗法

“O药+Y药”的二联方案刚获批不久，FDA很快又批准了“O药+Y药+两个周期化疗”的三联方案。而且这一次，PD-L1阳性和阴性患者都被包括在内。

为什么想到在双免疫组合上再加短期的化疗呢？

因为免疫治疗虽然效果持续性较好，但起效往往较慢，有些患者在最开始一段时间肿瘤可能会继续进展，影响生活质量，甚至生存时间。而化疗虽然持续疗效不佳，且累积的毒副反应较大，但直接杀伤癌细胞，起效快。

大家如果仔细看前面CheckMate-227的生存曲线，就会发现早期有交叉。这表明有些患者用化疗，短期获益可能更大。刚刚提到，在CheckMate-227的试验中，如果6个月内能够获益，70%患者存活时间有望超过三年。

如果能让更多患者早期肿瘤缩小，或许能带来更多长期生存者。如此一来，科学家自然而然就想，如果把双免疫和化疗加在一起，会怎么样呢？

由于化疗本身毒副作用大，长期使用会带来各种问题。但如果只在早期短时间应用化疗，在最大限度降低其毒副作用的前提下，先杀死部分癌细胞，防止肿瘤进展，再同时辅以双免疫治疗药物，激活患者自身的免疫系统，是否能兼顾短期和长期的疗效呢？

这就是“O药+Y药+两周期化疗”三联方案背后的核心逻辑。

而代号为CheckMate -9LA的研究证明了这个想法确实可行。

同化疗相比，三联方案显著提高了患者的中位生存期（15.6个月 vs 10.9个月）。而且无论PD-L1是阴性还是阳性，无论是鳞癌还是非鳞癌，都可以从中获益。

更为重要的是，从上图能看出，加入两个周期的化疗后，让两组患者的生存曲线从最开始就分开了，没有出现以前试验看到的交叉。

这正是大家期待的结果，说明在免疫联合治疗中加入短期化疗，确实能帮助降低最开始疾病进展的风险。

可持续的疗效

和化疗相比，免疫疗法的优势并不是起效比例高，而是疗效的可持续性。也就是说，如果起效，免疫治疗可能长期控制肿瘤。这是它迅速成为抗癌领域最热门研究的核心原因。

最早上市的CTLA-4抑制剂创造了很多超过10年的“超级幸存者”，而晚一点进入临床的PD-1抑制剂也开始展现长达数年的持续疗效。

双免疫组合方案，同样显示出了持久的疗效。在CheckMate-227研究中，PD-L1阳性的患者，化疗组的“中位持续响应时间”只有6.2个月。

也就是说，使用化疗有效的患者，平均能控制半年左右就可能会出现进展。而“免疫+免疫”组合疗法中位持续响应时间达到23.2个月，接近两年。

PD-L1阴性的患者的免疫治疗中位持续响应时间同样显著长于化疗（18个月vs 4.8个月）。

为什么免疫疗法的疗效更加持续呢？

最主要的原因之一，是因为它们能带来针对肿瘤的“记忆T细胞”。

无论PD-1抑制剂，还是CTLA-4抑制剂，免疫药物在刺激免疫细胞攻击癌细胞的同时，还能帮助针对肿瘤的记忆T细胞形成。

记忆T细胞是一类特殊的免疫细胞，它们是体内的“最强大脑”，负责记住身体内遇到过的坏蛋长啥样。肿瘤免疫疗法帮助身体产生针对癌细胞的记忆T细胞。即使停药后，记忆T细胞依然会长期存在，就像体内储备了巡逻兵，无时无刻地扫荡身体的每个角落。如果发现残留的癌细胞，就能把它干掉，从而避免复发。这和小时候打疫苗的逻辑是类似的。

依靠免疫系统的记忆力，对晚期癌症实现长期控制，这就是免疫治疗最终目标。

肺癌的去化疗方案

双免疫组合疗法的上市，对于不耐受化疗或者不愿接受化疗的患者尤其是个好消息。

目前，对于没有EGFR或ALK等突变的晚期非小细胞肺癌患者，多数人的治疗方案都包括长期的化疗。无论是单独化疗，还是免疫+化疗，都是如此。

我们知道，长期化疗副作用会积累，带来的骨髓抑制等情况让有些患者无法耐受，也影响了生活质量和长期生存机会。

所以，避免长期化疗，甚至实现无化疗，是临床的努力目标之一。O+Y免疫组合疗法上市，朝着这个方向迈出了坚实的一步。

免疫疗法也有副作用。研究中，免疫组合的副作用整体发生率和化疗组类似，而类型完全不一样。免疫组的不良反应是由于免疫系统被激活导致，主要发生在皮肤，内分泌腺体等部位，骨髓抑制极少。

三联疗法虽然加入了化疗，但只有两个疗程，很短，主要还是靠免疫疗法维持。从数据来看，它实现了很好的平衡。在利用化疗来释放肿瘤抗原，增强免疫治疗效果的基础上，避免了长期化疗的累积副作用。研究中，短期化疗并没有显著增加副作用，患者的耐受性良好。

总之，二联疗法也好，三联疗法也好，双免疫组合给晚期肺癌患者带来了避免持续化疗，显著增加长期生存机会的一线治疗新选择！

最近几年，从靶向药物到免疫药物，非小细胞肺癌的突破真的是目不暇接。每一年治疗指南都会有多项重要更新，越来越多患者突破了“5年生存”这个以前看似不可逾越的坎。

从政府对新药加速审批，到上市后的援助项目，希望通过大家的共同努力，能让更多中国肺癌患者能从越来越多的创新疗法，包括双免疫联合治疗中获益。当然，也希望其它肿瘤的研究中出现更多突破，让肿瘤逐渐都成为一种慢性病。

致敬生命！

*本文旨在科普癌症新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

参考文献：

1. Nivolumab plus ipilimumab in advanced non–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2019;381(21):2020-2031.

2. Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) versus platinum-doublet chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC): 3-year update from CheckMate 227 Part 1 [abstract]. In: American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting; May 29 – June 2, 2020; Virtual.

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