辉瑞新冠治疗药物突出重围，最后谁是疫情终结者？

本文来自微信公众号：深蓝观（ID：mic-sh366），作者：方澍晨，编辑：王晨，头图来自：视觉中国

在新冠疫苗研发战中夺得先机的辉瑞，又在新冠治疗药物研发中有了里程碑式的胜利。

2021年11月5日，辉瑞公布了在研抗新冠病毒联合疗法 Paxlovid 的II/III期临床中期试验结果：在感染早期使用，可将高风险成年患者的住院率和死亡率降低89%。

这是在默沙东的莫努匹韦之后，又一款口服抗新冠药物，而且数据更好——莫努匹韦的试验中，这一数字是50%。

辉瑞这一试验结果公布后，美股一片沸腾。一方面，新冠疫苗、中和抗体相关股票大跌；另一面，航空、邮轮、酒店等股纷纷大涨，爱彼迎、万豪等迅速涨回甚至超过前期高点，一片“疫情终结指日可待”的气氛。

抗病毒药物和中和抗体，一直是新冠治疗药物的两大方向。其中，口服抗病毒药物因使用方便、价格较低、产能较大，近期受到格外青睐。在辉瑞公布这一数据的前一天，默沙东和 Ridgeback Biotherapeutics 公司联合开发的莫努匹韦在英国获批，距其试验数据的公布只过了一个月。

武汉大学中南医院重症监护室（ICU）主任彭志勇表示，抗病毒药物用在新冠感染早期，作用是清除病毒，可谓“守第一个关口”；中和抗体则作用于病毒已伤害人体细胞之后，可谓守“第二个关口”。他认为，如果辉瑞的这款药物在第一个关口真能有这样的效果，确实可以大大减缓新冠疫情。

他说，辉瑞这次的新药和默沙东的莫努匹韦“都非常有帮助”，他“拭目以待”。

疫苗的继续普及，加上疗效更好的抗病毒口服药物的出现，让我们距离新冠疫情的终结又近了一大步。

一、与默沙东的莫努匹韦有何异同？

辉瑞此次公布的联合疗法包括两种药物：首先是辉瑞自2020年3月开始研发的 PF-07321332，其次是成熟的抗艾滋病毒药物利托那韦（ritonavir）。

辉瑞表示，607名试验参与者在症状出现后5天内接受了这种联合疗法，结果6人住院，0人死亡；而与此对比，在接受安慰剂的612人中，41人住院，10人死亡。因为数据非常积极，临床试验提前结束。辉瑞计划尽快向美国FDA递交数据，寻求紧急使用授权。

与莫努匹韦一样，PF-07321332这个看起来名字像一串编码的药物，同样针对新冠早期感染者（出现症状后约5天内），还同样是小分子口服药物，使用便利，成本相对低。此外，这两种药物都作用于病毒的复制过程，而变异病毒突变点位基本都在刺突蛋白上，因此两种药物对各种变异毒株都仍然有效。

不过，这两种药物也有许多不同。

首先是具体作用机制。PF-07321332是一种蛋白酶抑制剂。新冠病毒复制离不开3CL蛋白酶，这款药物可通过抑制这种酶的活性，阻断病毒的复制过程。而莫努匹韦则通过病毒RNA复制出现错误，从而诱导病毒突变，合成不具备感染性的假病毒。

其次，使用风险可能会有差距。多位药物研发人员根据临床前研究数据向深蓝观表示，PF-07321332没有表现出导致细胞DNA突变的活性，安全性相对较高。而默沙东的莫努匹韦在被尝试应用于新冠治疗之前，曾有病毒学家质疑其安全性，指出它可能诱导基因突变、导致出生缺陷。默沙东上月宣布其试验数据显示不会有这种情况，但为了安全起见，参加试验期间的男女都要避免孕育。

二、峰回路转的研发

药物研发总是伴随着巨大的风险，随时可能面对失败，但也随时可能峰回路转、找到惊喜。

辉瑞今日抗新冠药物的成功，来自2003年一个搁置的研究。

在SARS疫情期间，辉瑞的研发团队发现，在体外实验中，一种蛋白酶抑制剂可以有效抑制SARS病毒的3CL蛋白酶活性。不过，如同当年许多研究一样，这种抑制剂还未有用武之地，就因SARS病毒的消失而被束之高阁。

2020年初，考虑到新冠病毒和SARS病毒的相似，科学家们重拾了许多17年前的研究，辉瑞的研究团队也不例外。他们将那款蛋白酶抑制剂进行了优化，制成可口服、对新冠病毒效果更好的PF-07321332。

一年多以来，此次与该药物联合使用的利托那韦，也曾出现在多项新冠治疗研究中。

利托那韦是临床上常用的 HIV蛋白酶抑制剂，于1996年3月获美国FDA批准上市。近年，它与洛匹那韦的复合制剂是艾滋病的一线治疗药物。在这一复合制剂中，利托那韦除了蛋白酶抑制功能外，还是一种增强剂，避免洛匹那韦代谢过快导致血药浓度过低而失去治疗效果。

在辉瑞此次公布的 Paxlovid 疗法中，利托那韦也有类似效果。它可以减缓PF-07321332的代谢或分解，让其保持更久的活性。

在新冠疫情中，洛匹那韦/利托那韦复合制剂一度受到大量关注。早在2020年1月，被确诊感染新冠病毒的北京大学第一医院呼吸和危重症医学科主任王广发曾公开表示，服用该药物后，自己的病情大为好转。不过随后，中日友好医院曹彬团队进行的临床试验以及英国大型临床试验Recovery都显示，使用该药物不能让重症患者群体获得临床改善。

而与 PF-07321332联用的试验中，利托那韦展现了良好的效果。

三、近期还有哪些药会出结果？

如今，全球有多款抗新冠病毒药物正在研发中。其中不少已进入临床二、三期试验阶段，预计近期将陆续公布结果。

比如辉瑞的另一款抗病毒药物PF-07304814。这款药物的原理是抑制冠状病毒的主蛋白酶，用于治疗入院患者，使用方法是静脉注射。

日本盐野义制药总经理手代木功近日表示，该公司与北海道大学共同研发的S-217622将在12月获得后期试验数据，并将迅速申请日本的监管批准。这款药物同样是3CL蛋白酶抑制剂。

开拓药业旗下的普克鲁胺III期全球多中心临床试验正在进行中。这款药物的临床试验分别针对轻中症患者和重症住院患者。开拓药业预计，若中期分析数据良好，计划在美国和欧盟申请紧急使用授权，并进一步向全球各国递交上市注册申请。

在一片期待的呼声中，抗新冠病毒口服药的临床试验也出现过阴影。10月19日，罗氏和Atea Pharmaceuticals宣布AT-527二期临床试验未达到主要终点。罗氏认为，入组患者的选择可能是失败的原因，因此将在重新设计后再次试验，数据预计将于2022 年下半年公布。

中和抗体方面，目前已有数款药物或疗法获FDA批准或紧急使用授权，包括再生元的Casirivimab和Imdevimab联合疗法、礼来/君实的Bamlanivimab和Etesevimab联合疗法、葛兰素史克/ Vir Biotechnology 的Sotrovimab。

近期，中和抗体领域也有数项试验结束或接近尾声。

10月11日，阿斯利康公布其新冠抗体鸡尾酒药物AZD7442 三期临床结果：可降低50%的重症和死亡风险。

腾盛博药近日称，在其BRII-196/BRII-198联合疗法的ACTIV-2三期临床研究取得积极数据基础上，已向美国FDA提交紧急使用授权申请。

此外，还有君实生物和中科院微生物所联合开发的JS016等等。

四、我们还需要疫苗与中和抗体吗？

11月5日，辉瑞公布这一数据后，股价飙升，涨幅高达11.3%。

同时，新冠疫苗企业和其他新冠治疗药物研发企业的股票，则纷纷暴跌。

当日，辉瑞在新冠疫苗领域的合作伙伴BioNTech大跌20.92%，Moderna跌幅超16%。而默沙东，虽然其莫努匹韦前一日刚在英国获批上市，股票这一天也下跌了9.87%。

口服抗病毒药物，到底能在多大程度上终结疫情？我们先来看看新冠感染后各阶段治疗的原理。

人体感染新冠病毒后的几天内，病毒大量复制。之后，病毒侵入肺部、造成伤害。

其实，真正的“夺命杀手”主要是“免疫风暴”。正常免疫状况下，免疫系统处于可控状态，不会伤害人体本身。而在“免疫风暴”下，免疫系统在对抗病毒的同时，对人体伤害非常大，甚至大于抗病毒的效果，最终造成非常严重的伤害甚至死亡。

因此，新冠感染前几天的治疗，主要是抗病毒；之后更多是免疫调节。

也因此，抗新冠病毒药物的效果有一定前提条件：必须在感染极早期就及时检测出感染，并及时用药。而到了中后期，即使把病毒全部杀死，也很难阻止病程的继续发展。

考虑以上因素，抗病毒药物不论阻断效力多高，也不可能单枪匹马终结疫情。

人类要更好地对抗新冠，仍然需要多方面同时作用：首先，疫苗进一步普及；其次，早期检测更便利，可以让人在感染后迅速发现，不失使用抗病毒药物的时机；此外，即使错过早期抗病毒，在病毒已伤害身体后，还能用中和抗体等药物，减少伤害、改善临床症状、降低死亡率。

这套“组合拳”，才让人类真正看到终结疫情的曙光。

本文来自微信公众号：深蓝观（ID：mic-sh366），作者：方澍晨