为什么大部分烟民不得肺癌，却有人不吸烟也得肺癌？

本文来自微信公众号：生物世界 （ID：ibioworld），《Nature子刊：为什么大多数吸烟的人不会得肺癌？》、《Nature子刊：为什么从不吸烟的人也会得肺癌？》，作者：王聪、nagashi，编辑：王多鱼，头图来自：《志明与春娇》

一

据世界卫生组织国际癌症研究署（IARC）2020年全球癌症负担数据，肺癌是全世界范围内年发病人数第二（220万）和年死亡人数第一（180万）的癌症。

吸烟是导致绝大多数肺癌的主要原因，然而，只有少数吸烟者会患肺癌，这是为什么呢？

2022年4月11日，美国爱因斯坦医学院的研究人员在 Nature 子刊 Nature Genetics 发表了题为：Single-cell analysis of somatic mutations in human bronchial epithelial cells in relation to aging and smoking 的研究论文。

该研究通过单细胞测序技术发现，一些吸烟最多的人可能具有强大的“自我保护机制”，来限制吸烟引起的DNA突变，从而保护自己免受肺癌侵害。这项研究有助于识别和发现那些面临更高肺癌风险的吸烟者，从而对他们进行特别监测。

长期以来，人们一直认为吸烟通过烟雾诱导正常细胞发生DNA突变而导致肺癌。但实际上，这一观点之前并没有得到证实，因为无法准确量化正常细胞中的DNA突变。但在几年前，该研究的通讯作者 Jan Vijg 教授改进了单细胞全基因组测序方法，使得这一量化成为可能。

单细胞全基因组测序过程中会出现一些测序错误，而这种错误难以与真正的DNA突变区分开来，在分析罕见突变或随机突变时，这种测序中的错误就显得尤为突出。

2017年，Jan Vijg 教授团队在 Nature Methods 期刊发表了题为：Accurate identification of single-nucleotide variants in whole-genome-amplified single cells 的研究论文。该研究开发的单细胞多重置换扩增（SCMDA）技术，能够大大减少单细胞全基因组测序时可能引入的错误，从而解决这一难题。

在这项最新研究中，研究团队使用单细胞多重置换扩增（SCMDA）技术分析比较了两种人群的正常肺上皮细胞的DNA突变情况，一种是从不吸烟者（共14人，年龄在11~83岁），一种是吸烟者（共19人，年龄在44~81岁），这些吸烟者最多吸烟116包·年（1包·年指的是每天吸烟包数×吸烟年数；例如每天吸烟2包，持续20年，则为40包·年），这19名吸烟者中有14人患肺癌，而这14名不吸烟者中有1人患肺癌。

这些用来测序的肺部细胞是从接受支气管镜检查以进行与癌症无关的诊断测试的患者身上收集的。 近端支气管基底细胞（PBBC）可以存活数年甚至数十年，因此会随着年龄的增长和吸烟而积累突变，在所有肺细胞类型中，这些是最有可能发生癌变的细胞类型。

研究人员发现，随着年龄的增长，DNA突变（单核苷酸变异和小的DNA片段插入和缺失）会在不吸烟者的肺部细胞中积累，而吸烟者的肺部细胞中则积累了更多DNA突变。

上述发现证实了吸烟会通过增加DNA突变来增加肺癌风险，这揭示了为什么很少有不吸烟的人得肺癌，而有10%~20%的终生吸烟者会得肺癌。

但这同时又提出了一个问题：为什么大多数吸烟的人并没有得肺癌？

研究团队发现，在肺上皮细胞中检测到的DNA突变数量随着吸烟包·年数的增加呈直线增长，这导致他们患肺癌的风险也随之增加。 但有趣的是，当吸烟包·年数达到23之后，这种DNA突变的上升停止了。

也就是说，那些吸烟最厉害的人，他们的DNA突变负担并没有相应的增加到最高。他们吸烟这么多却仍然没有患肺癌且生存这么久，是因为他们的细胞抑制了进一步的DNA突变积累，这种DNA突变的平稳状态可能是由于这些人有更强大的DNA损伤修复系统，修复了大量吸烟带来的DNA突变。

该研究的共同通讯作者 Simon Spivack 博士表示，肺癌是全世界范围内死亡人数最多的癌症，远超其他癌症，而肺癌早期难以发现，这项研究是朝着预防和早期发现肺癌风险迈出的重要一步。

该研究的共同通讯作者 Jan Vijg 教授表示，这项发现带来了一个新的研究方向，可以通过检测一个人的DNA修复或解毒能力，来评估他的肺癌风险。

二

虽然大多数肺癌患者都有吸烟史，但也有10%~20%的肺癌患者从未吸烟。并且，从不吸烟的女性患肺癌的概率更高，而且比吸烟者患病更早。

环境风险因素，如接触二手烟、辐射、空气污染和石棉，或以前有过肺部疾病，可以解释从不吸烟者中的一些肺癌，但直到现在，科学家仍然不知道导致这些从不吸烟的肺癌患者患病的具体原因。

2021年9月6日，美国国家癌症研究所（NCI）联合多个研究结构，在 Nature 子刊 Nature Genetics 发表了题为：Genomic and evolutionary classification of lung cancer in never smokers的研究论文。

该研究在对无吸烟史的肺癌患者进行基因组分析后发现，大多数无吸烟史肺癌是因体内自然过程累积的基因突变引起的，并首次描述了从不吸烟者的三种肺癌分子亚型——“piano”、“mezzo-forte”和“forte”。这些见解将有助于解开没有吸烟史的人患肺癌的奥秘，并可能指导更精确的临床治疗的发展。

在这项大型流行病学研究中，研究人员对232名从不吸烟肺癌患者（主要是欧洲裔）进行了全基因组测序，并比较分析了他们的肿瘤组织和正常组织的基因差异，以此描述肿瘤组织的基因组变化。

这些肺癌患者的肿瘤类型包括189个腺癌（最常见的肺癌类型），36个鳞癌和7个其他各种类型的肿瘤。在研究进行时，这些病人还没有接受癌症治疗。

对从不吸烟肺癌患者进行全基因组测序分析

紧接着，研究人员这些从不吸烟肺癌患者的肿瘤基因组的突变特征进行了梳理。突变特征是与特定突变过程相关的突变模式，例如人体自然活动（例如DNA修复缺陷或氧化应激）或接触致癌物造成的损害。突变特征就像肿瘤活动的档案，导致突变的积累，为癌症的发展提供线索。

他们发现，从不吸烟者的大多数肿瘤基因组具有与内源性过程（即发生在体内的自然过程）损伤相关的突变特征。

正如预期的那样，由于这项研究仅限于从不吸烟的人，研究人员没有发现任何先前与直接接触烟草有关的突变特征。此外，他们也没有在62名接触二手烟的患者中发现这些特征。但鉴于研究样本量较小，接触的程度也有很大的变化，因此还需要进一步的研究去证实这一点。

从不吸烟者的肺癌发生是因体内自然过程累积的基因突变引起的

不仅如此，基因组分析还揭示了三种从不吸烟者肺癌的新分子亚型，研究人员根据肿瘤基因组变化的水平给它们命名。

“piano”（音乐术语：弱）亚型的突变最少，它似乎与干细胞的激活有关，这种亚型的肿瘤生长非常缓慢，往往需要很多年，而且很难治疗，因为它可能有许多不同的驱动突变。

“mezzo-forte”（音乐术语：中强）亚型有特定的染色体改变以及生长因子受体基因EGFR的突变，而EGFR是肺癌中常见的突变类型，并表现出更快的肿瘤生长。

“forte”（音乐术语：强）亚型表现出全基因组加倍，这是一种经常在吸烟者肺癌中看到的基因组变化，这种亚型的肿瘤也生长速度也十分迅速。

基因组分析揭示了从不吸烟者肺癌的三种分子亚型

这项研究的通讯作者、流行病学家 Maria Teresa Landi 博士说道：“我们看到的是，从不吸烟者中有不同的肺癌亚型，它们有不同的分子特征和进化过程。在未来，我们可能能够基于这些亚型进行不同的治疗。”

更重要的是，这一研究发现将指导从不吸烟者的肺癌预防是治疗方法的发展。例如，发展缓慢的piano亚型可以为临床医生提供一个机会窗口，以便及早发现这些肿瘤，因为这些肿瘤不易治疗。相反，发展迅速的mezzo-forte和forte亚型只有少数主要的驱动突变，这表明这些肿瘤可以通过单个活检来识别，并可以从靶向治疗中获益。

基于这些亚型的分子特征进行预防和针对性治疗

Maria Teresa Landi 博士表示，未来的研究方向是扩大研究样本，涵盖不同种族背景和地理位置的人群，并对其暴露于肺癌危险因素的历史有很好的描述。他说道：“我们才刚刚开始了解这些肿瘤是如何进化的，我们的分析表明，从不吸烟的人所患肺癌存在异质性和多样性。”

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41588-022-01035-w

https://www.nature.com/articles/nmeth.4227

https://www.nature.com/articles/s41588-021-00920-0

本文来自微信公众号：生物世界 （ID：ibioworld），《Nature子刊：为什么大多数吸烟的人不会得肺癌？》、《Nature子刊：为什么从不吸烟的人也会得肺癌？》，作者：王聪、nagashi，编辑：王多鱼