本文来自微信公众号：原理 （ID：principia1687），作者：Måka，题图来自：《雷神4：爱与雷霆》

就在上周，克里斯·汉姆斯沃斯，也就是我们熟悉的“雷神”，突然宣布暂时息影。他本人表示，这是因为最近在参与拍摄一档有关健康的纪录片时接受了一次体检，并查出携带一种臭名昭著的阿尔茨海默病的“遗传危险因子”APOE4。

APOE（载脂蛋白E）有三种等位基因变体，分别是APOE2、APOE3和APOE4。APOE4被认为是一种导致阿尔茨海默病的危险因子（但它本身并非致病基因）。携带一份APOE4变体，会让一个人患阿尔茨海默病的风险增加三倍，携带两份拷贝则增加约10倍。

“雷神”正是不幸遗传到了来自父母双方的两份APOE4拷贝，而他的祖父也是阿尔茨海默病患者。这让汉姆斯沃斯开始重新思考生命和家庭的意义，暂别工作。

目前科学家认为，APOE4会增加人脑内β淀粉样蛋白负荷。但这背后的根本原因，以及如何用医学的手段帮助患者，都还是未知数。

近日，一组研究团队带来了一些有关APOE4的新见解。他们认为，在携带APOE4风险变体的人群中，一类关键的脑细胞会对重要的脂质胆固醇“管理不当”，这是APOE4通过破坏脑中的脂质而带来疾病的另一个迹象。论文已发表在《自然》上。

用多种手段的检查  

这项新研究结合了来自死后人脑、实验室人脑细胞培养，以及阿尔茨海默病小鼠模型的证据。

研究针对死后大脑的snRNAseq（单细胞核RNA测序）结果包含了来自32人的前额皮质中11种不同类型的细胞，总计超过16万个细胞个体。其中12人携带两份APOE3拷贝（APOE3/3），12人携带APOE3和APOE4拷贝各一份（APOE3/4），还有8人则携带两份APOE4拷贝（APOE4/4）。

APOE3/3和APOE3/4的样本在阿尔茨海默病的诊断、性别和年龄方面是平衡的。所有APOE4/4携带者都患有阿尔茨海默病，这8人中有5人是女性。

死后大脑组织带有明显的髓鞘的染色痕迹（第一行）。带有一份APOE4拷贝的人中（第二行）髓鞘化则没有那么明显。（图/The Picower Institute）

一些结果反映了已知的阿尔茨海默病的病理特征，但还有其他模式是新的。

他们发现，当人们携带一份或两份APOE4拷贝（而不是更常见的、风险中立的APOE3版本时），携带APOE4的少突胶质细胞会带来更多胆固醇合成基因的表达，并胆固醇运输的中断，从而无法运输脂质分子来包裹长藤状轴突“线路”，建立大脑通路的连接。

没有这种被称为髓鞘的脂肪“绝缘层”的保护，可能是导致阿尔茨海默病的病理和症状的一个重要因素。因为没有适当的髓鞘，神经元之间的交流就会退化。人们携带的APOE4拷贝越多，影响就越大。

团队借助各种技术直接观察组织并发现，在APOE4的大脑中，异常数量的胆固醇在细胞体内积累，特别是少突胶质细胞中，但在神经轴突周围却相对缺乏。

为了了解这种现象背后的原因，团队使用患者源的诱导多能干细胞，创造了少突胶质细胞的实验室细胞培养物，这些细胞仅仅在APOE4或APOE3这个变体上有所区别。

同样地，APOE4细胞表现出了主要的脂质破坏。特别是，受到影响的少突胶质细胞在内部囤积了额外的胆固醇。额外的内部脂肪对细胞中一种被称为内质网的细胞器造成了压力，而内质网在胆固醇运输方面起到了一定的作用，它也确实减少了胆固醇向膜外的运输。

随后，当它们与神经元共同培养时，APOE4少突胶质细胞未能像APOE3细胞那样使神经元髓鞘化，而无论神经元携带的是APOE4还是APOE3都是如此。

团队还观察到，在死后的大脑中，APOE4携带者的髓鞘化程度比APOE3携带者更低。例如，在APOE4大脑中，穿过胼胝体（连接大脑半球的结构）的轴突周围的鞘明显更薄。同样的情况也发生在被设计为携带人类APOE4和APOE3的小鼠模型比较结果中。

一种富有成效的干预措施  

最近的一系列研究告诉我们，APOE4破坏了关键的脑细胞类型（包括神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞）如何处理脂质的独特方式。

团队希望找到一种潜在的干预措施。他们专注研究了一些影响胆固醇的药物，包括他汀类药物（抑制合成）和环糊精，它能够帮助胆固醇的运输。

结果显示，他汀类药物没有效果，但将环糊精应用于培养皿中培养的APOE4少突胶质细胞，可以减少胆固醇在细胞内的积累，并改善了与神经元共同培养的髓鞘。此外，它在APOE4小鼠模型身上也表现出了这些效果。

最后，团队让一些APOE4小鼠接受了环糊精治疗，而其他一些则没有，并让它们都接受了两种不同的记忆测试。经过环糊精治疗的小鼠在这两项测试中的表现都明显更好，这表明，髓鞘的改善和认知能力的提高之间存在着关联。

科学家认为，一幅清晰的画面正展现在我们面前，干预纠正某些细胞特定的脂质失调，可能有助于抵消APOE4对阿尔茨海默病的影响。

但是，除了少突胶质细胞，还需要找到临床上有效的方法来应对其他种类的细胞，比如小胶质细胞、星形胶质细胞和血管，我们才有机会真正对抗这种疾病。

参考来源：https://picower.mit.edu/news/alzheimers-risk-gene-undermines-insulation-brains-wiring

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