当大脑变老时，发生了什么？

本文来自微信公众号：学术经纬（ID：Global_Academia），作者：药明康德内容团队，头图来自unsplash

顶尖学术期刊《自然》上，最近发表了一篇有关“血脑屏障”的研究论文。来自斯坦福大学医学院的科学家们在比较年轻小鼠和老年小鼠的大脑后，发现一个令人意外的现象。《自然》评论说，“这一发现将改变我们对血脑屏障及其随年龄变化的认识”。今天这篇文章将和大家分享这项研究。

大约120年前，科学家们在给全身各个组织和器官染色时，发现有一层神秘而特殊的屏障，会把通过血液传送的染料分子挡在脑组织以外。后续的研究显示，除了染料，血流内的很多物质，比如致炎因子、大分子药物等，都会被这层“血脑屏障”所阻挡，无法轻易渗透进脑组织。

随着年龄增长，就像年久失修的水管一样，血脑屏障也可能出现“渗漏”问题。近年来的一些研究发现，血脑屏障的通透性变大与认知功能衰退不无关系，例如在脑外伤、阿尔茨海默病患者当中，一些有神经毒性的蛋白质分子就更容易从血管“漏”进脑组织，可能是造成病变的重要因素。

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不难看出，血脑屏障不容易通透的特点既保护了大脑免受伤害，也为药物输送制造难题，重要性不言而喻。

然而，在这项新研究中，科学家们采用新的示踪方法却发现，年轻健康的大脑中，血脑屏障的渗透性其实并不差！它们允许血液中的大量蛋白质进入大脑，数量比进入老年大脑的更多，速率也比过去以为的更快。

不同于以往对血脑屏障的研究，Tony Wyss-Coray教授领衔的研究小组并没有采用注射外源示踪剂的方法，而是给数百种构成血浆的内源蛋白质打上了化学小标签，然后追踪这些蛋白质在小鼠全身的活动，尤其是与血脑屏障的相互作用。

标记示踪数百种血浆蛋白的方法示意图（图片来源：参考资料[1]）

他们由此发现，在健康的年轻小鼠中，进入大脑的血浆蛋白数量要比以前认为的多得多。研究人员猜测，它们有可能与神经环路相互作用，调节情绪、行为等各种神经功能。

相比之下，在年老的小鼠中，渗透到脑中的血浆蛋白含量却比较低。这个结果令人惊讶，毕竟过去使用外源示踪剂的多项研究表明，随着年龄增长，血脑屏障的通透性会增加。

这一看似矛盾的结果，经过研究人员对蛋白运输机制的进一步研究得到了解释。原来，构成血脑屏障的主要成分——血管内皮细胞，起着限制蛋白质进出的作用，但这些细胞上分布着很多受体。在年轻大脑中，这些受体与特定的蛋白质结合，形成快递包裹“囊泡”，接送这些内源蛋白质穿越细胞。而在老年小鼠中，以受体为中介的蛋白质运送显著减少；相反，不依赖受体的转运，也就是无差别性渗漏，变得更多了。

随着年龄增长，蛋白质通过血脑屏障的特异性减弱了（图片来源：参考资料[2]）

为了了解血脑屏障运送蛋白质的机制，研究人员还对内皮细胞表达的基因进行排查，寻找影响血浆蛋白摄取的基因。“这些基因或许有助于找出与受体介导转运有关的跨膜受体。”研究人员说道。这些受体可以用来设计“特洛伊木马”，帮助药物分子穿越血脑屏障作用于大脑。

举例来说，过去人们发现，“运铁蛋白受体”（transferrin receptor）是血脑屏障中的一种“带货”受体，因此药物研发人员设法让这种受体扮演“特洛伊木马”的角色，把大分子药物带入大脑。

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此次研究则发现，这种“特洛伊木马”的有效性也会随着年龄的增长而降低。但研究者找到一种基因Alpl，发现它的表达在老年小鼠的内皮细胞中增加，当用药物抑制Alpl编码的蛋白（一种磷酸酶）后，可以增强运铁蛋白受体的递送能力。

研究作者总结说，这项发现不仅揭示了健康大脑的血脑屏障功能，帮助研究人员理解血脑屏障在阿尔茨海默症等涉及认知功能下降的疾病中到底起什么作用，还有可能带来新的方法帮助我们把药物输送到大脑中去。

参考资料：

[1] Andrew Yang et al., (2020) Physiological blood–brain transport is impaired with age by a shift in transcytosis. Nature. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2453-z

[2] Roeben N. Munji & Richard Daneman (2020) Unexpected amount of blood-borne protein enters the young brain. Nature. DOI: 10.1038/d41586-020-01791-x

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