阿尔茨海默病新药加速审批，这意味着什么？

本文来自微信公众号：神经现实 （ID：neureality），作者：James Galvin，编译：老司橘，原文标题：《专访 | 阿尔茨海默病新药加速审批，能改变临床治疗困境吗？》，题图来自：《漫长的告别》

美国食品及药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）在2023年1月6日通过加速审批途径批准了单克隆抗体仑卡奈单抗（lecanemab）的使用，这种药物以“Lequembi”为商品名售卖。^[1]

译者注：加速审批（accelerated approval pathway）途径，指在当前没有其他有效选择的情况下，给某种临床疾病治疗方法开启的快速审批通道。

The Conversation杂志采访了来自迈阿密大学医学院、专攻阿尔茨海默症和路易体痴呆症（Lewy body dementia）的神经生物学家詹姆斯·E·高尔文（James E. Galvin）。高尔文解释了这种药的临床前景，它可能会造福美国大约650万AD患者。

从生物学角度来说，lecanemab如何发挥作用？

β-淀粉样蛋白（beta-amyloid，Aβ）是一种自然产生的蛋白，在阿尔茨海默症患者的脑中积累并形成具有毒性的特征性斑块。^[2-3]Lecanemab是一种以Aβ为作用靶点的单克隆抗体（monoclonal antibody），通过静脉注射的方式每两周给药一次。

抗体是在血液中循环的Y-形蛋白，它们会识别身体中的外来物质（例如细菌和病毒），并与之中和。其中，单克隆抗体是通过对单个白细胞进行克隆（或者说复制）产生的，由此克隆过程衍生出的抗体都源于同样的细胞，并且只和一种特定的靶点结合。对lecanemab来说，它只会和Aβ结合。

Aβ在聚集过程中，有一种被称为原纤维（protofibril）的特定形式，而Lecanemab正是与这种形式的Aβ结合。研究表明，这种类型的Aβ最有可能聚集并形成损害细胞功能的斑块，并且在AD病程中起着重要作用。^[4-5]

早前的其他单克隆抗体并未表现出对疾病状况的明显改善，并且具有更多的副作用。其原因可能是此前的药物针对的Aβ类型在聚集过程中出现得过早或者过晚。^[6]

在AD患者脑内，错误折叠的Aβ聚集形成被称为斑块的结构。—Artur Plawgo

lecanemab能在AD治疗领域中改变格局吗？

对于那些仍处于AD早期的患者，可能会。像lecanemab这样的药物有可能通过清除患者脑内的Aβ进而干预病程。^[7]

近期刊登的两篇研究描述了两个不同阶段的临床试验结果。

一项研究发表于2023年1月初*，其中报告了Ⅲ期临床试验（1795名被试患者样本）的结果，其中一半接受了lecanemab治疗，另一半则没有。在试验中，lecanemab治疗不仅达到了应有的临床效果和安全要求，影像测试和血液测试还表明它降低了脑中的Aβ含量。

译者注：van Dyck， Christopher H.， et al. "Lecanemab in early Alzheimer’s disease." New England Journal of Medicine (2022).

除此之外，研究者还观察到了tau蛋白水平的下降，这种蛋白是导致在AD患者神经元内积累的神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles）的元凶。他们还发现，其他用于评估脑损伤和病变的蛋白水平也有所下降。这表明，lecanemab或许能通过直接和间接的方式治疗该疾病。

在2022年12月发表的另一项独立研究*报告了Ⅱ期临床试验结果（856名被试患者样本）。脑影像测试表明lecanemab治疗能显著减少Aβ斑块，血液测试表明它能显著降低Aβ和tau蛋白水平并且减缓病程发展。这些发现为Ⅲ期临床试验结果提供了独立的验证，同时也佐证了lecanemab在AD治疗中的潜力。

译者注：McDade， Eric， et al. "Lecanemab in patients with early Alzheimer’s disease: detailed results on biomarker， cognitive， and clinical effects from the randomized and open-label extension of the phase 2 proof-of-concept study." Alzheimer's Research & Therapy 14.1 (2022): 1-17.

具体结果如何？

在Ⅲ期临床试验中，相较控制组，接受了18个月的lecanemab治疗的被试组的疾病进程减缓了27%，认知水平的衰退减少了26%，日常活动功能的衰退减少了36%。^[8]研究中还在接受lecanemab治疗的被试的脑中观察到了Aβ沉积量的明显降低。

这些结果是迄今为止在AD临床试验上取得的最佳效果。虽然未能治愈疾病，但这种药物带来了些许希望：通过显著地减缓生理、认知和功能的衰退，以及减少Aβ沉积，它能够改善患者病程中的生活质量。

 
一些证据表明，去除淀粉样蛋白可以减缓阿尔茨海默病的进展。视频来源：NEJM

我们不能忽略的很重要的一点是，这项试验仅仅进行了18个月，因此我们还不了解lecanemab可能带来的更长期的益处。正在进行中的长期研究有希望提供更多信息。不过，近期一些仿真模型表明lecanemab会带来长期的改善，全方位提升患者的生活质量。^[9]

虽然lecanemab带来的改善很明确，但它同时也有一些值得注意的不良反应。从当前的结果来看，这些担忧主要源于Aβ单克隆抗体的治疗方式。^[10]

Ⅲ期临床试验的1795名被试中，有12.6%的接受lecanemab治疗的患者在MRI扫描中被观察到出现了脑水肿，而控制组（安慰剂组）的这一数据为1.7%。总体统计来看，仅有2.8%的患者表现出不良症状——且大多数是头疼。

另外，有17.3%的接受lecanemab治疗的患者在MRI扫描中被观察到了颅内小出血，而控制组的这一数据为9%。很少有患者出现并发症，但于正在进行的长期研究中，由于脑出血导致的死亡至少有3例。不过，值得注意的是，这些被试本身就都带有额外的疾病风险因素（例如基础疾病）。

lecanemab相比其他治疗方式有何不同？

目前，对AD患者的治疗包括多奈哌齐（donepezil）、卡巴拉汀（rivastigmine）、加兰他敏（galantamine）和美金刚（memantine），这些药物主要都是针对显性症状的。虽然他们也对隐性的疾病过程起作用，但在临床上的改善并不大。

其中有一种商品名为Aduhelm的阿杜卡努单抗（aducanumab）药物是针对疾病过程本身的，它也通过和lecanemab同样的快速通道在2021年获FDA批准。但因为其功效和定价具有争议，并未被广泛使用。^[11]

因此，lecanemab是首个具有改善疾病本身功能的药物，且毫无疑问，它对于AD早期患者是有效的。需要注意的一点是lecanemab对于中度到重度的AD患者的疗效并未被研究证实，因此也未被批准用于中重度患者的治疗。

距离lecanemab投入使用还有多久？

虽然lecanemab已经获得了FDA的批准，临床上能够投入使用还要再等几个月。

卫材（Eisai）和渤健（Biogen）两家研发lecanemab的制药公司，最近公布了关于此药物的定价政策和推出计划的指南。^[12]不过，医疗保险和医疗补助服务中心表示，除了那些参与国立卫生研究院（NIH）资助的临床试验的被试者以外，目前针对Aβ的治疗不会纳入联邦医疗保险（Medicare）。而商业保险公司一般也会跟随联邦医疗保险的指导。

lecanemab的预估现金支出成本为每年2.65万美元。制药商已经向FDA提交了补充申请。如果申请通过的话，联邦医疗保险和商业保险大概率会负担lecanemab的大部分费用，这会让更多AD患者能够使用到这种药物。

作者介绍：James Galvin，大脑健康综合中心的创始主任，迈阿密大学医学院的神经病学教授和精神病学与行为科学教授；路易体痴呆协会卓越研究中心的主任和首席研究员。研究方向为开发针对大脑健康和认知障碍风险的创新疗法。他拥有13项全球通用的仪器专利，包括AD8、快速痴呆评级系统（QDRS）和路易体痴呆综合风险评分（LBCRS）等。他还领导着一个由医生、科学家、护士、社会工作者和物理治疗师组成的多学科团队，研究健康脑老化和神经退行性疾病的临床、认知、功能和行为特征，以及它们与脑病理学生物标志物（包括结构、功能和功能）的关系。

参考资料

1.https://www.fda.gov/patients/fast-track-breakthrough-therapy-accelerated-approval-priority-review/accelerated-approval

2.https://www.alz.org/alzheimers-dementia/what-is-alzheimers/brain_tour_part_2#

3.https://www.nia.nih.gov/health/what-happens-brain-alzheimers-disease

4.https://link.springer.com/article/10.1007/s13311-022-01308-6

5.https://www.mdpi.com/1422-0067/22/12/6355

6.https://link.springer.com/article/10.1007/s13311-022-01308

7.https://www.eisai.com/news/2022/news202271.html

8.https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2212948

9.https://link.springer.com/article/10.1007/s40120-022-00350-y

10.https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMc2215148

11.https://www.statnews.com/2022/12/29/biogen-set-unjustifiably-high-price-for-alzheimers-treatment-investigation-finds/

12.https://www.biopharma-reporter.com/Article/2023/01/10/Next-steps-for-lecanemab-Eisai-reveals-pricing-US-and-global-rollout-plans

原文：https://theconversation.com/what-the-fdas-accelerated-approval-of-a-new-alzheimers-drug-could-mean-for-those-with-the-disease-5-questions-answered-about-lecanemab-197460

本文来自微信公众号：神经现实 （ID：neureality），作者：James Galvin，编译：老司橘