抗HIV药物竞赛，太卷了

本文来自微信公众号：同写意Biotech（ID：TXYBiotech），作者：杨翼，原文标题：《Gilead与GSK的抗HIV药物竞赛》，题图来自：视觉中国

长期以来，GSK一直是长效HIV药物领域的开拓者。在近期的逆转录病毒和机会性感染会议（CROI）上，GSK介绍了他们的联合药物Cabenuva（包含Cabotegravir和Rilpivirine两种活性物质） 的数据，可以实现每两个月注射一次的给药频率。

在与竞争对手Gileade的Biktarvy^® （每日一次给药）的头对头Solar试验中，Cabenuva表现出了不次于对手的疗效，而且90%的转换了产品的患者更喜欢长效疗法。

Biktarvy^®（Bictegravir， Emtricitabin， Tenofovir）

图1. Bictegravir， emtricitabin， tenofovir化学结构。

Bictegravir （Biktarvy^®的活性成分之一）是一种小分子整合酶抑制剂（图1），用于治疗HIV感染。Bictegravir适用于治疗既往未接受过抗逆转录病毒治疗的患者的HIV-1感染。此外，Bictegravir适用于病毒学抑制（HIV-1 RNA <50 c/mL）患者的HIV-1感染管理，这些患者接受了至少三个月的常规抗逆转录病毒治疗，无治疗失败史且无耐药性表现。Bictegravir与tenofovir和emtricitabin联合使用（图3）。^[1]

Bictegravir抑制HIV-1病毒复制到人类基因组中，它抑制病毒DNA链转移到宿主基因组中，从而阻止HIV-1复制。它可以每天服用一次，无需额外给药。

Cabenuva（Cabotegravir和Rilpivirine）

图2. Cabotegravir与Rilpivirine化学结构。

GSK的长效HIV药物Cabenuva包括两种活性物质：Cabetegravir和Rilpivirine（图2）。

Cabenuva是一种长效、完整的HIV治疗方案，可以每两个月注射一次，一年只需6次。同bictegravir 一样，cabotegravir是一种HIV-1整合酶抑制剂（HIV-1 integrase inhibitor），与HIV整合酶的活性位点结合，阻止病毒基因组转移到宿主基因组中，并阻止病毒复制。^[2] Rilpivirine是一种非核苷逆转录酶抑制剂（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor）。^[3]  

Cabotegravir于2021年1月21日获得FDA批准，与rilpivirine联合治疗病毒学抑制个体的HIV-1感染。^[4] 虽然最初为每月给药一次，但该组合产品于2022年2月1日获得FDA批准，可以每两个月给药一次 并且不需要事先进行口头导入期（oral lead-in period）。

• 口服 cabotegravir与rilpivirine联合，用于短期治疗HIV-1病毒学抑制的成人，这些成人没有治疗失败史。^[2]

• 肌内缓释cabotegravir与rilpivirine联用，被指定为治疗成人和12岁及以上体重至少35公斤的青少年HIV-1感染的完整方案，以取代目前那些针对病毒学抑制患者的抗逆转录病毒方案。他们采用稳定的抗逆转录病毒疗法，没有治疗失败史，并且没有对 cabotegravir或rilpivirine的耐药性。^[5]

• Cabotegravir的缓释注射混悬液制剂也适用于体重至少35公斤的高危成人和青少年中预防性获得性HIV-1感染（即暴露前预防，pre-exposure prophylaxis， PrEP）。^[6]

Lenacapavir

虽然长效药物Cabenuva数据表现优良，但Gilead也有自己开发长效HIV药物的计划，lenacapavir就是他们信心的来源。Gilead提供了关于lenacapavir与广泛中和抗体相结合的早期数据，他们的目标是实现每六个月给药一次的频率。

图3. Lenacapvir化学结构。

抗HIV病毒治疗的过程中，最为艰巨的挑战之一来自于多药耐药性（multidrug resistance）和患者难以坚持治疗方案。^[7] Lenacapavir是一种小分子药物（图3），是首创新药的衣壳抑制剂（capsid inhibitor）。在体外单一疗法中，显出皮摩尔量级的HIV-1抑制活性，与现有抗逆转录病毒药物几乎没有交叉耐药性，并且通过皮下给药的方式实现药代动力学的优化。欧盟委员会于2022年8月22日首次在全球范围内批准了Lenacapavir治疗患有多重耐药性HIV感染的成人；2022年12月22日，它获得了FDA的批准。

Lenacapavir是一种具有扩展药代动力学特性的抗病毒药物。Lenacapavir通过抑制病毒复制来对抗HIV-1病毒：它干扰病毒生命周期的许多重要步骤，包括病毒摄取、组装和释放。^[8] HIV病毒在与宿主细胞膜初始融合后，病毒衣壳被释放到宿主细胞的细胞质中。衣壳包含大约250个六聚体和恰好12个五聚体，每个都由单体衣壳蛋白（CA）组成。为了促进HIV-1基因组整合，衣壳必须穿过核膜。Lenacapavir 与 CA 六聚体结合，lenacapavir的强结合，竞争性地中断衣壳与关键宿主蛋白的结合，从而抑制衣壳进入细胞核，阻断了病毒的复制。Lenacapavir口服给药后的中位半衰期为10至12天，皮下给药后为8至12周。^[2]

Lenacapavir每年注射两次的药物，已经作为Sunlenca^®被批准用于治疗多重耐药HIV，这是一个小众市场。扩展到更广泛的HIV患者群体将取决于将其与其他疗法相结合。

目前最先进的组合是lenacapavir加默克的islatravir（图4）；这个疗法旨在实现每周一次口服方案，它的2期研究在islatravir临床暂停后于最近重新开始。

图4. Lenacapvir 与Islatravir化学结构。

除此之外，Gilead还在尝试其它的联合疗法，比如在CROI公布的 lenacapavir + 广泛中和抗体（bNAbs，broadly neutralising antibodies）teropavimab 和 zinlirvimab的1期研究结果。这项研究在病毒学抑制的HIV患者中测试了该组合，其基线抗逆转录病毒治疗被单次皮下剂量的lenacapavir（加上口服负荷剂量）和单次静脉内剂量的teropavimab和zinlirvimab取代。主要终点是安全性，但该药厂还研究了患者是否在六个月时保持病毒学抑制。在20名可评估的患者中，18名在6个月时仍受到病毒学抑制。在安全性方面，没有发生4级或5级不良事件，也没有任何导致停药的事件。这些结果足以让Gilead进入2期临床。

Cabenuva与Biktarvy、Lenacapavir的抗HIV竞赛

反弹是抗HIV药物面临的严峻挑战。上文提及的接受lenacapavir+广泛中和抗体bNAb治疗的20名患者中，有一名在第16周出现病毒反弹。另一名患者退出了研究，但在第12周（最后一次可用测量）时显示出病毒抑制。Gilead没有对反弹做出解释，称该患者的lenacapavir与bNAb浓度与同一剂量组中的其他受试者一致。调查仍在继续，但这将是未来对更多患者进行的试验中需要特别关注的事情。那位出现反弹的患者，在使用口服抗逆转录病毒药物重新抑制了病毒。病毒学反弹可能是由对治疗的抵抗力引起的，这一直是联合疗法关注的问题。

Solar头对头试验（Gilead的Biktarvy^® vs GSK的Cabenuva）的结果再次引发了人们对于抗药性的关注。这次3期试验招募了670名已经接受Biktarvy^®病毒抑制的患者，并将他们随机分配到继续治疗或改用Cabenuva。主要终点是一年的非劣效病毒学疗效，通过HIV-1RNA为50c/ml或以上的患者比例来衡量。结果是两组之间的比率相似。然而，三名接受Cabenuva治疗的患者已证实病毒学失败并伴有耐药性相关突变，而Biktarvy^®组则没有。

尽管如此，Viiv（GSK、辉瑞与盐野义联合创办的专门研发HIV药物的公司）的发言人称，Cabenuva的好处，包括其给药频率较低。其优势“超过了耐药性发展失败的低风险”。她指出，耐药性发展失败的风险不到1%。

该发言人还补充说，Biktarvy^®组之所以没有造成病毒学失败，是因为招募的受试者此前已经接受了超过两年的Biktarvy^®治疗，已经算是Biktarvy^®获得成功的人选。颇有一些幸存者偏差（survival bias）的逻辑影响。

GSK的Cabenuva尽管在给药频率上优势明显，但它要取代Biktarvy^®的地位还有很长的路要走。根据Evaluate Pharma的预测，Gilead的Biktarvy^®到2028年将实现超过120亿美元的总销售额；Jefferies的分析师预测它的全球峰值销售额将为30亿美元。

除了Cabenuva与Biktarvy^®的头对头竞争之外，在长效领域，Cabenuva与Lenacapavir也必定有一番龙争虎斗。

参考文献：

[1] EMA Approved Drug Products: Biktarvy (bictegravir， emtricitabine， tenofovir alafenamide) Oral Tablets.  

[2] FDA Approved Drug Products: Vocabria (Cabotegravir) Oral Tablets.  

[3] Johns， B. A. et al. Carbamoyl pyridone HIV-1 integrase inhibitors 3. A diastereomeric approach to chiral nonracemic tricyclic ring systems and the discovery of dolutegravir (S/GSK1349572) and (S/GSK1265744). J. Med. Chem. 2013， 56， 5901-5916.  

[4] FDA News Release: FDA Approves First Extended-Release， Injectable Drug Regimen for Adults Living with HIV.  

[5] FDA Approved Drug Products: Cabenuva (Cabotegravir and Rilpivirine) Intramuscular Extended-Release Suspension.  

[6] FDA Approved Drug Products: Apretude (cabotegravir) extended-release suspension for intramuscular injection.   

[7] Zhuang， S. et al. Interactions of HIV-1 Capsid with Host Factors and Their Implications for Developing Novel Therapeutics. Viruses. 2021， 13， v13030417.  

[8] EMA Approved Drug Products: Sunlenca (lenacapavir) Subcutaneous Injection or Oral Tablets.

[General] Armstrong， M. CROI 2023 – GSK and Gilead’s long-acting HIV battle intensifies. Evaluate Vantage. 27， 02， 2023.

本文来自微信公众号：同写意Biotech（ID：TXYBiotech），作者：杨翼