研究了30年，一个癌症靶点的沉与浮

本文来自微信公众号：同写意Biotech（ID：TXYBiotech），作者：十七，原文标题：《HER3三十余载的沉与浮》，题图来自：《我不是药神》

HER3与明星靶点EGFR、HER2同属HER家族，由于结合力低、内在激酶活性极低等问题迟迟无法成药，目前尚无靶向药获批上市。

HER3研究已有三十余载，很多单抗因没有达到临床疗效或安全性问题而被终止研究如Patritumab、KTN3379、Elgemtumab和Lumretuzumab等，除了单抗外，也有一些双抗临床开发失败，如靶向EGFR和HER3的双抗Duligotuzumab等。

随着人们对HER3的作用机制越来越了解，加上ADC、双抗技术的发展逐渐成熟，研发人员对于HER3靶向药物的开发热情又被唤醒起来。

一、HER3与肿瘤关系

人表皮生长因子受体（HER）蛋白是受体酪氨酸激酶家族，在正常细胞和肿瘤细胞生物学中均发挥作用。该家族由四个高度同源的成员表皮生长因子受体EGFR（ERBB1/HER1）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）和HER4（ERBB4）组成，包含配体结合胞外结构域、跨膜结构域、胞内激酶结构域和C末端尾部四个部分。

虽然与其他家族成员相比，HER3单独过表达时不具有致癌作用，但是，当HER3与神经调节蛋白（NRG）配体结合后，便会与其他受体酪氨酸激酶形成异源二聚体。当配体结合后，HER3优先与EGFR或HER2二聚，诱导受体对的构象变化。构象变化导致细胞内激酶尾部的转磷酸化事件，其中HER3的C端尾部作为多重磷酸化的受体。这诱导信号级联的激活，促进细胞存活和增殖（图1）^[1]。

图1. HER3二聚合信号通路

HER3在癌症生物学中的作用是多方面的。在不同实体瘤中检测到普遍存在的HER3表达（图2），已证实在疾病中起作用。对多种实体瘤类型的两项系统分析表明，HER3表达与更差的总生存期相关，与HER3阴性患者相比，死亡风险高1.60倍^[2]。

图2. 不同肿瘤类型的HER3过表达率

大约30%的NSCLC患者具有EGFR基因激活突变，最常见的（85%）包括外显子19缺失（ex19del）和外显子21中的单氨基酸取代L858R。这些突变使肿瘤对EGFR定向酪氨酸激酶抑制剂（TKI）具有敏感性，奥希替尼是目前EGFRm NSCLC一线治疗的标准治疗标准，对FLURA试验中未治疗的EGFRm NSCLC有效（与第一代EGFR TKI相比）；中位无进展生存期（PFS）为18.9个月 vs 10.2个月（HR，0.46;p < 0.001），中位总生存期（OS）为38.6个月 vs 31.8个月（HR，0.80;p = 0.046）^[3]。

然而，许多患者在奥希替尼治疗后会出现疾病进展，并且与一线或二线治疗后进展相关的耐药机制是异质性的，目前尚无批准在奥希替尼耐药后的靶向治疗。一线奥希替尼治疗进展后，患者通常接受铂类化疗作为标准治疗；但是，响应通常不持久，EGFR TKI 后接受铂类化疗的患者的中位PFS约为5个月。

在83%的原发性NSCLC肿瘤中观察到HER3表达，包括EGFR突变的肿瘤。患者肿瘤样本中mRNA表达的分析表明，与野生型EGFR肿瘤相比，EGFRm NSCLC肿瘤的HER3 mRNA水平升高。在NSCLC中，HER3表达与晚期疾病、转移时间缩短和生存率降低有关。HER3的高表达也与EGFR TKIs耐药有关。EGFRm NSCLC的临床前研究表明，EGFR TKI抗性的异种移植小鼠模型中相对HER3膜蛋白表达增加。所以人们寄希望于HER3靶向药能解决奥希替尼耐药问题。

二、靶向HER3治疗药物的沉

从发现三十多年以来，由于激酶活性较弱，长期以来HER3作为治疗靶点的研究并不充分， 尚未有靶向HER3的药物获批上市。

既往的HER3单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的研发均以失败告终， 很多单抗因没有达到临床疗效而终止研究如Patritumab、KTN3379和Elgemtumab等，也有很多因为安全性问题而终止研究如Lumretuzumab的一项Ⅰb期研究纳入35例HER3阳性/HER2低表达乳腺癌患者，在帕妥珠单抗和紫杉醇的基础上加入Lumretuzumab，增加了腹泻发生率，而且治疗窗口狭小限制了进一步的临床应用，已经停止开发（图3）。

除了单抗外，也有一些双抗临床开发失败，如靶向EGFR和HER3的双抗Duligotuzumab（MEDH7945A）。尽管duligotuzumab在头颈癌的2b期研究中显示出可接受的安全性，并与顺铂/ 5-氟尿嘧啶联合使用显示出了一定的临床活性，但在转移性结直肠癌中，duligotuzumab联合FOLFIRI与西妥昔单抗联合FOLFIRI相比，并不能改善RAS exon 2/3野生型转移性结直肠癌患者的预后（图3）。

图3. 临床（或部分临床）开发终止的药物

三、靶向HER3治疗药物的浮

HER3药物的研发也由此进入了一段冷静期。随着研发人员对HER3的作用机制洞察更加深刻，叠加ADC、双抗技术的发展逐渐成熟，HER3的药物研发又迎来了第二春（图4）。

图4. 临床在研的靶向HER3药物

四、代表性药物

1. Patritumab deruxtecan 

Patritumab deruxtecan（HER3-DXd，U3-1402）是由第一三共开发的一款HER3-ADC药物，是全球首款靶向HER3的新一代ADC药物。其抗体部分为patritumab（U3-1287），是一种针对HER3胞外结构域的单克隆抗体，其可以有效的阻止HER2/HER3异源二聚体形成。

HER3-DXd和DS-8201的载荷相同，都是deruxtecan（一种拓扑异构酶I抑制剂）并通过马来酰亚胺-GGFG接头连接到抗体上，连接方式为半胱氨酸定点偶联，DAR值为8。Linker在血液循环中具有较高的稳定性，在肿瘤的溶酶体中被切割并释放能够透过细胞膜的DXd（具有旁观者效应）（图5）。

图5. HER3-DXd的结构

HER3-DXd已在多种鼠癌模型中显示出抗肿瘤活性，包括患者来源的EGFRm NSCLC异种移植模型。基于这些发现，U31402-A-U102是一项I期开放标签，剂量递增和剂量扩展研究，评估了HER3-DXd在NSCLC患者中每3周（Q3W）静脉注射（IV）的有效性和安全性。

在U31402-A-U102研究中，HER3-DXd在对一系列已知和未知的EGFR TKI耐药的EGFRm NSCLC患者中表现出持久的抗肿瘤活性。在U31402-A-U102中，稳健的剂量选择过程导致先前接受治疗的EGFRm NSCLC患者的推荐剂量为HER3-DXd 5.6mg / kg^[3]。

研究结果发现，在经过重度预治疗的患者群体中（从接受HER3-DXd 5.6 mg/kg静脉注射和剂量扩展队列1的剂量递增队列中合并的患者；N = 57），客观缓解率为39%（1例完全缓解和21例部分缓解），中位缓解持续时间为6.9个月，中位PFS为8.2个月（图6）^[3]。

虽然患者人数有限，但ex19del患者的ORR（42% [14/33]）高于L858R患者（25%[5/20]）。在既往接受过奥希替尼和铂类化疗的亚组患者（n=44）中，ORR为39%（1例完全缓解和16例部分缓解），中位缓解持续时间为7.0个月，中位PFS为8.2个月（图6）^[3]。

图6. HER3-DXd在U31402-A-U102研究中的临床结果

HERTHENA-Lung01是一项全球性、多中心、开放标签的II期试验，评估HER3-DXd在具有EGFR激活突变（外显子19缺失或L858R）的转移性或局部晚期NSCLC患者中的有效性和安全性，这些患者的疾病在奥希替尼，第三代EGFR TKI和≥1铂类化疗方案或之后耐药（图7）。该研究于2021年2月开始，预计研究完成日期为2024年7月。

图7. HERTHENA-Lung01研究设计

今年ASCO大会的口头报告中，第一三共进一步公布了HER3-Dxd治疗Her2阴性转移性乳腺癌（MBC）患者的II期研究的Part A结果。研究的主要终点是ORR和6个月无进展生存（PFS）率（图8）^[4，5]。

图8. HER3-Dxd治疗Her2阴性MBC患者方案

研究结果显示，整体人群的总缓解率（ORR）为35%，临床获益率（CBR）为48%，中位DOR为10.0个月，6个月PFS率为60%（图9）。

图9. Part A的临床结果

此外，针对不同类型患者亚组的分析结果显示，在HER3表达≥75%、25%-74%亚组中，ORR分别为33%和46%（图10）。

图10. 不同类型患者亚组的分析结果

在5.6mg/kg时观察到可控的安全性，最常见的不良事件是恶心、疲劳和腹泻。大多数不良事件为1级和2级。在超过7%的患者中没有发生单个3/4级不良事件，判定治疗相关ILD的发生率较低（1.7%，1 级）（图11）。

图11. Part A试验的安全性

总之在经过大量预处理的雌激素受体（ER）阳性和三阴性转移性乳腺癌患者中，HER3-DXd的疗效不受HER3表达水平的影响，即使HER3低表达患者也有相当不错的疗效。若HER3-Dxd能够顺利完成III期研究并上市，乳腺癌治疗范式会将再次革新。

2. SI-B001 

SI-B001（Izalontamab）是目前全球唯一一款进入临床的EGFR/HER3双特异性抗体（图12）。

图12. SI-B001结构

今年ASCO会议上，百利天恒公布了SI-B001联合/不联合化疗治疗复发性和转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的两项II期研究结果（NCT05044897和NCT05054439）以及SI-B001加化疗用于局部晚期或转移性EGFR / ALK野生型非小细胞肺癌患者的II期，多中心，开放标签研究（NCT05020457）。

NCT05044897和NCT05054439两项临床试验，介绍了SI-B001在复发性和转移性HNSCC中的有效性和安全性结果。

S209包括既往抗PD-1/L1加铂类化疗（PBC）中复发和转移性HNSCC进展的患者。患者用SI-B001 16mg/kg IV QW处理。

S206包括具有复发性和转移性HNSCC的患者，在先前的抗PD-1 / L1联合或不伴PBC时耐药，并且接受的治疗不超过两线。S206组的患者分为两组：A组，既往未接触紫杉醇的患者用SI-B001（12mg/kg IV QW）加紫杉醇（80mg/m2 IV QW）治疗；B组，先前暴露于紫杉醇的患者用SI-B001（12mg / kg IV QW）加多西他赛（35mg / m2 IV D1D8D15 Q4W）处理。

截至2022年12月31日，S 209组11名患者获得了SI-B001治疗。患者先前的治疗中位数为4线。在S209组9个患者至少有1个基线后肿瘤评估，ORR（n/N）为22.2%（2/9），mPFS [95%CI]为2.7 [1.8-7.9]个月。

S206中有29名患者接受SI-B001加化疗，包括A组19名和B组10名患者。在22例患者中至少进行1次基线后肿瘤评估的，ORR为45.5%（10/22），mPFS为5.1 [3.7-5.6]个月。在A组中14名患者至少进行1次基线后肿瘤评估的，ORR为64.3%（9/14），mPFS为5.6 [5.1-6.3]个月。B组8名患者至少有1次基线后肿瘤评估，ORR为12.5%（1/8），mPFS为1.9 [1.2-3.7]个月（图13）^[6]。

图13. NCT05044897和NCT05054439两项临床试验结果

NCT05020457研究由三个队列组成：在队列A中，患者在一线抗PD-1 / L1抗体单药治疗失败后接受SI-B001加PBC作为二线治疗；队列B：患者在一线抗PD-1/L1治疗加PBC失败后接受 SI-B001加多西他赛作为二线治疗；队列C：患者在一线抗PD-1/L1治疗和PBC失败后接受SI-B001加多西他赛作为三线或更高治疗。

结果：截至2022年11月11日，已有55名患者入组，其中1名患者入组A组，45名患者入组B组，8名患者入组C组，1名患者根据研究者的意愿入组。在23个可评估患者中，ORR为43.5%，DCR为69.6%（图14）^[7]。

图14. NCT05020457临床试验结果

最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）是骨髓抑制（17%），中性粒细胞计数降低（15%）和白细胞计数减少（12%）。没有与药物有关的死亡。

3. BL-B01D1 

BL-B01D1是由百利公司研发的第一款在临床研究阶段的靶向EGFR×HER3的双抗ADC新药。它由EGFR×HER3双特异性抗体和新型DNA拓扑异构酶I抑制剂ED04（喜树碱类似物）通过可裂解连接子连接而成（图15）。EGFR和HER3在多个实体瘤中高表达，包括EGFR-TKI耐药后的NSCLC，使其成为具有较大开发潜力的靶点。

图15. BL-B01D1的结构

近期百利天恒公布了BL-B01D1在鼻咽癌中的Ib期临床试验结果。研究显示，所有有效剂量下，至少有1次疗效评估的鼻咽癌受试者共27例，中位经治线为3线，其ORR为58.8%，DCR为100%，mPFS尚未达到，除此之外，它在NSCLC患者中的两项I期试验也达到了理想结果（图16）。

图16. BL-B01D1部分试验结果

近期，Zhang等人在ASCO会议上介绍了BL-B01D1的FIHI期研究的安全性/有效性结果（NCT05194982）。截至2022年12月31日，已入组150名pts并至少接种了一剂。最大耐受剂量（MTDs）被确定为3.0mg / kg D1D8 Q3W和6.0mg / kg D1 Q3W。剂量扩展（D-EXP）在2.5，3.0mg / kg D1D8 Q3W和4.5，5.0，6.0mg / kg D1 Q3W下进行^[8]。

38例经治EGFR突变非小细胞肺癌患者，全部接受过靶向治疗，其中89%为3代EGFR-TKI，74%的患者接受过含铂化疗，这些经治的EGFR突变患者ORR高达63.2%，疾病控制率89.5%。

49例经治EGFR野生型非小细胞肺癌患者，全部接受过含铂化疗，90%接受过抗PD-1/L1免疫治疗和含铂化疗，这些经治的EGFR野生型患者的ORR也达44.9%，疾病控制率91.8%。

7例经治小细胞肺癌患者，ORR为14.3%，疾病控制率为85.7%（图17）。

图17. NCT05194982临床试验结果

最常见的TRAEs（>10%，所有等级/≥G3）是白细胞减少（60%/30%），中性粒细胞减少（51%/34%），贫血（45%/15%），血小板减少症（44%/19%），脱发（30%/0%），恶心（29%/<1%），呕吐（28%/0%），虚弱（21%/<1%），食欲下降（22%/<1%），虚弱（21%/<1%），食欲低下（16%/0%），腹泻（15%/2%），口腔溃疡（15%/<1%），皮疹（13%/0%）。未观察到间质性肺病。

五、小结 

HER3与明星靶点EGFR、HER2同属HER家族，当配体结合后，HER3优先与EGFR或HER2二聚，诱导受体对的构象变化，引发下游信号通路促进细胞增殖导致癌症。近期有研究发现靶向HER3药物可能解决奥希替尼耐药问题，尚无批准在奥希替尼后使用的靶向治疗。

HER3自发现的三十多年以来，因为结合力低、内在激酶活性极低等问题一直没有靶向药研发成功，很多单抗因没有达到临床疗效而终止研究如Patritumab、KTN3379和Elgemtumab等，也有很多因为安全性问题而终止研究如Lumretuzumab等。除了单抗外，也有一些双抗临床开发失败，如靶向EGFR和HER3的双抗Duligotuzumab（MEDH7945A）等。

HER3药物的研发也由此进入了一段冷静期。近些年来，随着研发人员对HER3的作用机制洞察更加深刻，叠加ADC、双抗技术的发展逐渐成熟，HER3的药物研发又迎来了第二春。

目前来看，HER3靶点最有希望成功的是ADC药物。相比于单抗，ADC的优势是通过诱导受体内吞和降解导致癌细胞死亡，不必完全依赖HER3诱导癌细胞死亡。第一三共的HER3-DXd是目前进展最快的靶向HER3的ADC药物，多项临床试验取得积极结果，未来能否成功上市还需看后面进一步的临床结果，毕竟很多药物折戟在临床3期。

除了ADC，百利天恒的双抗ADC产品BL-B01D1也取得了积极临床结果，但目前都是早期临床数据，未来进展如何还需考察。

参考文献：

1.Haikala， Heidi M， and Pasi A Jänne. “Thirty Years of HER3: From Basic Biology to Therapeutic Interventions.” Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research vol. 27，13 (2021): 3528-3539. doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-4465

2.J. Uliano， C. Corvaja， G. Curigliano & P. Tarantino， Targeting HER3 for cancer treatment: a new horizon for an old target， ESMO Open. 2023 Feb;8(1):100790.

3.Helena A Yu， James Chih-Hsin Yang et.al， HERTHENA-Lung01: a phase II study of patritumab deruxtecan (HER3-DXd) in previously treated metastatic EGFR-mutated NSCLC， Future Oncol， 2023 May 22.

4.ASCO Highlights 2023， DAIICHI SANKYO CO.， LTD.

5.ASCO 2023/ESMO BC 2023 Presentation Materials

6.Results from two phase II studies of SI-B001， an EGFR×HER3 bispecific antibody， with/without chemotherapy in patients (pts) with recurrent and metastatic head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC).

7.SI-B001 plus chemotherapy in patients with locally advanced or metastatic EGFR/ALK wild-type non-small cell lung cancer: A phase II， multicenter， open-label study.

8.BL-B01D1， a first-in-class EGFRxHER3 bispecific antibody-drug conjugate (ADC)， in patients with locally advanced or metastatic solid tumor: Results from a first-in-human phase 1 study.

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