“癌王”胰腺癌，有疫苗了？

本文来自微信公众号：学术经纬 （ID：Global_Academia），作者：药明康德内容团队，原文标题：《治愈“癌王”更近一步！《自然》带来突破性癌症疫苗，强力阻止癌症复发》，头图来自：unsplash

作为死亡率极高的肿瘤类型，胰腺癌素来有着“癌症之王”的称号，以胰腺导管腺癌（PDAC）为例，患者5年整体生存率只有8-10%，并且即使经过手术切除肿瘤，近90%的患者都会在7~9个月内复发。而常规的化疗对此作用有限，只能略微提升患者的5年生存率。

近些年来新兴的免疫疗法也给了胰腺癌治疗新的希望。类似免疫检查点抑制剂（ICI）的疗法，可以增强免疫系统对抗肿瘤新生抗原（neoantigen）的反应，让T细胞更易找到并击杀癌细胞。

但这个方法在胰腺癌中不是那么好使，由于胰腺肿瘤的新生抗原表达水平很低，它们几乎不对ICI疗法产生反应。与其他肿瘤类型相比，胰腺癌患者体内抗肿瘤T细胞的活性也要更低，这让治疗“癌王”变得更加棘手。

在《自然》的最新论文中，纪念斯隆·凯特琳癌症中心和BioNTech的研究者合作提出了一种突破性的胰腺癌治疗策略，如同在流感病毒感染之前接种流感疫苗来训练免疫系统一样，他们也将这种训练方式同样应用到了PDAC治疗中，打造出全新的癌症疫苗。

顾名思义，癌症疫苗中的关键的抗原成分来自肿瘤。

新研究中使用的癌症疫苗策略是mRNA疫苗。经历过新冠疫情，我们或多或少都听过mRNA疫苗了。通过朝体内递送mRNA，研究者可以让细胞生产所需的抗原蛋白，刺激免疫系统。在这里，作者收集了PDAC患者手术后的肿瘤样本，并借助DNA和RNA测序技术，找到了许多肿瘤新生抗原的编码片段。

这些新生抗原的mRNA序列都被当作了疫苗成分，每位病人的癌症疫苗中最多含有20种新生抗原。最早在2022年的美国临床学会的年会上，研究者就介绍了他们研发的这款名为autogene cevumeran癌症疫苗。

▲针对胰腺癌的癌症疫苗策略（图片来源：参考资料[1]）

根据新论文，autogene cevumeran的1期临床试验中，研究者在患者手术切除肿瘤的9周后，给他们注射了癌症疫苗。大约有一半的患者会对癌症疫苗产生有效的免疫反应，这些患者也被认为是癌症疫苗的“免疫应答者”，他们的T细胞会对一种或一种以上的新生抗原作出反应。

当然，除了癌症疫苗，患者还需要接受免疫疗法与化疗的联合治疗。癌症疫苗注射之前，所有患者都完成了一剂ICI治疗，其中阿替利珠单抗（Atezolizumab）可以用于阻断肿瘤细胞PD-L1，恢复T细胞活性，防止T细胞进入耗竭状态。

而在癌症疫苗疗程完成的4周后，患者还会接受化疗辅助。通常来说，化疗会影响免疫细胞的功能，不过根据作者的分析，疫苗激发的T细胞活性仍然保持得不错。

▲癌症疫苗激发的T细胞可以预防肝脏癌转移（图片来源：参考资料[2]）

上述联合疗法极大地提升了患者的生存期，在18个月的随访中，“免疫应答者”展现出了良好的癌症抵抗性，没有产生癌症复发现象。而其他对疫苗反应不佳的患者，中位复发期为13.4个月。这也提示癌症疫苗对“癌王”有着强大的抑制复发作用。

根据作者的观察，疫苗激发的T细胞甚至会在肝脏发生集结，这些集结区域往往可以检测到TP53突变，意味着癌细胞可能已经转移到了此处，而疫苗T细胞正在设法阻止肝转移的发生。

研究团队计划在2期临床试验中控制疫苗的注射时间，来获得更好的抗癌效果。未来，“癌王”可能将不再是令人闻之色变的存在。

参考资料：

[1] Vaccine boosts T cells that target pancreatic tumours. Nature (2023). DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-023-01526-8

[2] Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer. Nature (2023). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06063-y

本文来自微信公众号：学术经纬 （ID：Global_Academia），作者：药明康德内容团队