衰老不仅体现在外表上，也会改变免疫系统。老年人更容易感染流感等病毒，接种了疫苗但保护作用不明显，这些都是免疫系统变老、免疫功能下降的体现。

今日，《自然》报道了一项新研究，来自斯坦福大学的科学家开发了一种引人关注的潜在抗衰老疗法，通过注射一种抗体，就能以“四两拨千斤”的方式让年迈的免疫系统全面恢复年轻，大大提升抗感染的能力。目前，这种新型抗体疗法在动物实验中展示出了逆转免疫衰老的效果。

根据研究论文的介绍，衰老的免疫系统之所以能得到全面提升，是因为这种新抗体靶向了一种特殊的细胞——异常的造血干细胞（HSC）。

整个免疫系统中的大多数细胞都是造血干细胞的后代。这项研究的共同通讯作者之一Irving Weissman教授是造血干细胞领域的先驱，他和同事在30多年前率先在小鼠和人体内分离出造血干细胞，并陆续阐明了造血干细胞与其分化产生的数十种细胞类型之间的复杂关系。

给造血干细胞拍张“全家福”的话，那么它们的白细胞后代可分为两支，一支是淋巴系细胞，一支是髓系细胞。淋巴系细胞中有我们耳熟能详的B细胞和T细胞，当病毒或细菌入侵，B细胞识别出目标后会产生抗体，摧毁受感染的细胞或外来细胞；T细胞有的可以直接清除受感染的细胞，有的负责发号施令，召唤其他细胞来消灭敌人。这些高度特化的免疫细胞构成了所谓的适应性免疫系统，也叫后天免疫。

适应性免疫系统的特点是接触过特定的细菌或病毒后，它们就记住了入侵者的“样子”，下次碰到相同的病原体便能迅速反应。这种“记忆力”也是接种疫苗能够生效的基础。

相比之下，髓系细胞成员构成的先天免疫系统是另一套做事方式：它们不太费心去辨别分类，发现不熟悉的细胞或垃圾就不由分说地快速清除，还会引发炎症反应，将其他细胞和化学物质聚集到受感染的部位。

造血干细胞可以终生造血，但随年龄增长会发生一个重要的变化：年轻时，它们能很好地平衡两个分支；老了却会变得“偏心”，更侧重于产生髓系细胞，后果就包括适应性免疫下降和炎症增加。

研究作者指出，造血干细胞的这种转变是免疫衰老的关键原因，因此也成为了扭转免疫系统失衡的关键。

而他们设想的方法就是用抗体帮造血干细胞“做减法”：将偏向于产生髓系细胞的造血干细胞消耗掉，留出位置给那些更平衡的造血干细胞。

根据研究团队对不同造血干细胞的基因表达分析，偏向髓系的造血干细胞表面有一组特殊的蛋白，是与平衡型造血干细胞不同的，而他们设计的抗体通过靶向这类蛋白就能识别出偏向髓系的造血干细胞。

▲用抗体逆转免疫衰老的示意图：靶向偏向产生髓系细胞的造血干细胞使之耗竭，恢复造血干细胞的平衡（图片来源：参考资料[2]）

研究人员给一批开始老年的小鼠（18~24个月）注射了这种抗体。几个星期后，随着偏向髓系的造血干细胞被耗竭，小鼠拥有了更多数量的平衡型造血干细胞。与同龄对照组相比，接受抗体治疗后新产生的B细胞和T细胞也更多了，意味着适应性免疫功能在加强，更有能力抵御新的感染。除此以外，老年小鼠体内常见的炎症现象有所好转，炎性蛋白的水平降低，也就是减轻所谓的“炎症性衰老”。

实验结果显示，免疫系统的这些转变让年老的小鼠面对致命的新病毒感染时有了更强的抗感染能力。在治疗后的至少2个月内，这些老年小鼠都比未接受治疗的老年小鼠有更强的免疫应答，能和对照组的年轻小鼠一样应对病毒。

▲年老小鼠接受抗体治疗后，体内的造血干细胞以及不同免疫细胞的丰度发生变化，更接近年轻时的状态

（图片来源：参考资料[1]）

论文强调，这仅仅是一个疗程的治疗就产生了持久的效果。

目前这款抗体疗法在小鼠上完成了概念验证，研究同时指出，人类的造血干细胞也有随着衰老偏向产生髓系细胞的特点，因此类似的技术有望在临床上逆转免疫衰老，使之恢复年轻时的状态。

Weissman教授指出：“在免疫学领域，很多人以为随着年龄增长，就会失去这类组织特异性干细胞。然而并不是这样。问题出现在身体开始偏爱某一类型的造血干细胞，而我们通过小鼠实验已经证明，这是可以逆转的。”

“这是一次真正的范式转变——科研人员和临床医生必须用新的方式思考免疫系统和衰老问题。”研究论文的主要作者之一Jason Ross博士在斯坦福大学的新闻中表示，“仅仅干预一小群细胞的功能，就有可能给数百万个细胞组成的免疫系统带来全面调整，这是令人惊讶和兴奋的设想。”

不过也有人担忧，增加老年小鼠的淋巴生成是否可能增加肿瘤（如白血病）生长的风险。对此，《自然》同时发表的“新闻与观点”文章中，加州大学圣迭戈分校的Robert Signer教授等作者认为：“抗感染能力的增强和其他癌症风险的降低，可以抵消淋巴性白血病负担加重的风险，并且这种风险可以通过加强免疫监察来控制。”

参考资料：

[1] Jason B. Ross et al.， Depleting myeloid-biased haematopoietic stem cells rejuvenates aged immunity Nature（2024）Doi: 10.1038/s41586-024-07238-x

[2] Yasar Arfat T. Kasu & Robert A. J. Signer Anti-ageing antibodies revive the immune system. Nature（2024）Doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-00680-x 

[3] Old immune systems revitalized in Stanford Medicine mouse study， improving vaccine response. Retrieved Mar. 28， 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1038681

本文来自微信公众号：学术经纬 （ID：Global_Academia），作者：学术经纬