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2024-03-29 09:34
拆解日本小林制药的红曲致死事件

本文来自微信公众号:胡迪胡说(ID:huliao100),作者:胡迪,题图来自:视觉中国

文章摘要
日本小林制药的红曲事件引起了社会广泛关注,涉及肾脏疾病和红曲功能性食品。红曲是一种源自中国的食品添加剂,具有广泛的应用。事件中涉及的产品功效是降低低密度脂蛋白胆固醇。目前尚未确定红曲中的具体问题成分。

• ✅ 红曲是一种广泛应用的食品添加剂,具有降血脂作用。

• ✅ 小林制药的红曲产品被怀疑导致肾脏疾病,已有数人死亡。

• ✅ 供应链中多家企业受到影响,包括豆制品、酒类、保健药品等。

日本小林制药的红曲事件,正在日本成为了新的社会热点,影响范围也在逐步扩大。‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍


红曲成分其实源于中国,在大陆、港澳台以及东南亚都有广泛的应用,其实我们在生活中也已经广泛接触过,加上这次事件不仅仅是一个产品质量问题,也关系到了方方面面,所以可以展开说说。


因为一方面想记录下这个事,另一方面也想从分析产品的角度,看看红曲这一类功效性食品的情况,所以会分为以下几个部分进行分析:‍‍‍‍‍‍‍


一、目前红曲事件回顾和最新进展


截止3月28号,小林制药爆出红曲问题已经有7天了。我整理了一下小林制药及NHK官方公布为基础的信息,时间线如下:‍‍‍‍‍‍




起因是在今年1月份开始,有医生和患者联系小林制药,怀疑其诊断的肾脏疾病和其红曲功能性食品有一定的关联。因为多名患者没有基础病,没有相关的病因,仅仅长期服用小林制药的红曲功能性食品用于控制血脂胆固醇。


在小林制药告知中,其中一名死于肾病的人连续购买了35袋以红曲为主的功能性食品“Beni Koji Choleste Help”,持续了大约三年,直到2月。


东京板桥区日本大学医学院的高级教授Masaki Abe博士在28日告知,从去年11月到上个月,在问题被揭露之前,一名70多岁的女性和两名50多岁的女性在体检时指出,她们有泡沫尿和肾功能异常等症状到医院就诊。 这三个人都没有任何慢性疾病,包括肾脏疾病,但他们的肾功能正在下降。



在进行详细检查时,他们都出现了一种叫做“肾小管间质性肾炎”的症状,这种症状通常是由药物引起的,所以当被问及吃药时,他们三个人都没有吃药,但他们三个人都是在去年春天左右开始服用小林制药的“紅麹コレステヘルプ”其中的一款产品:Red Koji Choleste Help。 三人住院约一周至数周,肾功能正在恢复中,现已出院,正在门诊治疗。


其中,两名50多岁的妇女在家中服用了这种保健食品,当她们进行血液检查以及检查过敏反应时,其中一人有反应,另一人没有。关于这一过程,安倍教授说:“这三个人都没有肾病或其他慢性疾病,也没有吃药。”


为此,Abe教授和他的同事在上个月1日联系了小林制药,但被告知当时没有类似的信息,然后他们把症状详细告诉了上个月29日到医院就诊的公司负责人。Masaki Abe博士说:“入院的三名患者中,有一人肾功能明显恶化。 如果不及时治疗,可能需要透析治疗。 在这种情况下,如果出现心脏病等并发症,可能会危及生命。 肾脏疾病的主观症状很少,经常被忽视,如果您感到任何异常,例如尿液起泡或颜色变化,请立即就医。 我还希望公司能够迅速确定致病物质。”


截止目前,服用这种补剂的人中有4人死亡,106人住院(28日厚劳省去重后为93人)。截至27日,小林制药已收到约12000次咨询。但因为这一类肾脏疾病前期症状不够显著(尿液有泡沫、变色),预计最终的影响人数会有大幅的增长。‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍


而且这款产品还长期远销多地,目前至少已经有台湾省一例回溯的病例怀疑和红曲产品有关:据台湾报纸《韩联社》报道,去年3月,一名居住在南部城市高雄的70岁妇女在出现腹泻和食欲不振等症状后被诊断出患有“急性肾功能衰竭”。 两个月后,她接受了透析。 据说这名女子自2020年以来一直在服用台湾保健食品制造商“Dai Medical Sheng Gi”的补充剂,但这种补充剂是由小林制药的红曲酵母制成的。


小林制药已被要求在4月5日之前重新检查并报告补充剂的安全性,并透露将仔细检查其内容并听取健康危害的原因。


二、红曲是什么,为什么能降血脂


红曲,别名:赤曲(《摘元方》),红米(《药材资料汇编》),福曲(《上海市饮片炮制规范》)。红曲是以籼米为原料,采用现代生物工程技术分离出的红曲霉菌(monascuspurpureus)经发酵而成的一种食品添加剂。由于红曲的色泽鲜艳、色调纯正、饱满、光热稳定性好,是天然绿色食品理想的着色剂。


所以它应用范围很广泛,包括食品类(肉制品、果汁、色酒、果酱、饮料、糖果、糕点、酱油、保健醋等);药品类(药品着色剂、功能性保健品);化妆品类。


比如老北京小吃灌肠,就加入了红曲水。红曲还可用于酿造黄酒,制作腐乳、食酯,也作为食品色素,在未发明酱油专用酱色(焦糖)之前,红曲是红烧肉和其他红色食品的主要食用色素。我国闽台两省利用红曲生产的红色米酒(红酒)在东南亚以及港澳台市场上知名度也很高。‍‍‍‍‍‍‍


近年来药理学家发现,红曲入药,是一种出色的降血脂、降血压天然药物。中成药血脂康片、血脂康胶囊主要成分就是红曲。


红曲作为他汀类降脂药的始祖,在我国早已用作传统中药。1979年,日本学者远藤章从红曲中分离莫那可林K(MonacolinK),1985年,美国科学家Goldstein和Brown进一步提出了莫那可林K(Monacolink)抑制胆固醇合成的作用机理,并因此获得诺贝尔奖。


莫那可林K(Monacolink)就是大名鼎鼎的洛伐他汀。1987年洛伐他汀由美国批准上市,洛伐他汀就是第一个上市的胆固醇还原酶抑制剂的新型降血脂药物,以后辛伐他汀,氟伐他汀,阿托伐他汀,瑞舒伐他汀,匹伐他汀等药物相继出现。


此次小林制药的红曲产品的功效如下:


本品含有大米红曲聚酮。 据报道,大米红曲聚酮具有降低低密度脂蛋白(坏)胆固醇的功能。 它适用于低密度脂蛋白(坏)胆固醇高的人。


制造商建议零售价:2000日元(含税2160日元) 60片约20天。


原料名称:大米红曲酵母(大米、大米胚芽、红曲酵母霉菌)(日本制造)、麦芽糖醇、糊精/结晶纤维素、硬脂酸钙、细氧化硅、阿拉伯树胶、类胡萝卜素。


建议每日摄入量:每天用水或热水服用3片,不要咀嚼。


三、小林的红曲到底出了什么问题


按照小林制药的说法,目前在产品中发现的,是“意料外的成分”,估计还在检测中。目前还没有看到最终的结果。


通过在小林制药的官网上的了解,小林制药采用的红曲制造方法是一种“长熟发酵”的制造方法,即在大阪工厂(大阪市)种植和培养大米红曲霉菌,使用从平成28年郡泽继承的红曲菌株。


小林制药的官方网站对红曲酵母的制造方法解释如下:‍


小林制药将自己的技术诀窍与基于固体培养法的传统制造方法相结合,生产红曲酵母。发酵期是诀窍之一。发酵时间根据红曲霉菌的类型和您要制作的成分进行调整。发酵期长达一个月以上!通过缓慢而缓慢地发酵,您可以制造出含有许多有用成分的红曲酵母。


那什么是小林制药采用的传统制造方法“固体培养法”?


基于固体培养方法的传统制造方法是以下制造方法:‍


  • 将洗过的米饭蒸熟,让它冷却;


  • 再蒸两次,让其冷却;


  • 在这里加入红曲霉菌并混合;


  • 准备红曲霉菌,使其均匀并孵育约10天;


  • 在此期间,浇水在3度内进行;


  • 小心地继续孵育,同时控制温度和湿度;


  • 最后,通过干燥过程完成。


小林制药似乎正在通过将自己的专有技术与古老的制造方法相结合来制造红曲酵母。在这种制造方法中,如果在菌群控制、生产环境保持良好的情况下,比较难出现健康危害,因为它只是发酵红曲霉菌的单一菌种,不会引起像“液体培养法”那样的成分浓缩问题。‍


而现阶段,小林制药已经排除了红曲酵母霉菌已知的有害产物霉菌毒素“柑橘素”。小林制药表示,它选择了已被证实不产生柑橘素的菌株,并且在收到健康危害报告的原材料测试中没有检测到柑橘素。


奈良科学技术研究所的Shigehiko Kanaya教授正在与小林制药公司合作对红曲进行基因组分析,他告诉NNN:“红曲中没有产生红酵母本身有毒‘柑橘素’的基因,我认为不可能有人故意用有毒物质污染它。”


如果从可能性来看,目前最大的可能性是在特定生产批次中混入了其他细菌或菌群,产生了意外的化学物质。小林制药的相关人士表示:‍‍‍‍‍


細かな構造が把握できないが、カビから生成されるものと似ている”という。


“虽然无法掌握具体的构造,但与霉菌生成的机制相似。”


负责分析小林制药红曲酵母的基因组的Shigehiko Kanaya教授表示:“当我们第一次在罐中培养红曲酵母霉菌时,其他细菌(可能)进入了它,而它失败的事实(检测到一种未知成分)直到最近才意味着我们不得不怀疑不同的霉菌已经进入了这个区域的培养罐。”


目前已经确定国立健康科学研究所将介入研究。‍‍‍


但从其生产源头来看,现场检查发现问题可能有很大的难度,因为其生产工厂已经在2023年12月关闭:‍‍‍‍‍‍‍


大阪市负责人说:“大阪工厂(当时生产红曲)于去年12月关闭,大阪市公共卫生中心也已接到撤销通知。”小林制药的红曲生产基地目前正在搬迁到和歌山县的工厂,因此大阪市未来将与和歌山县合作。


四、功能性食品、药品和跨境保健品


红曲作为一种既可用于食品的物质,又因为含有的他汀类物质有一定的降血脂作用的成分,应用范围很广泛。


在日本,这一类具有一定效果的食品,被归为机能保健食品下的功能性食品进行管理。


日本的食品分为:一般食品(不可进行功能声称);保健机能食品(可以进行功能声称)


其中,保健机能食品又分成3类:特定保健用食品;营养功能食品;功能性标示食品。


“功能性表示食品”是指在包装上标明食品对维持或改善健康有用的功能的食品。


在销售之前,经营者必须按照政府制定的规则将食品安全性和功能性的科学依据通知消费者事务局并予以公布,但由于它不是许可制度,也未经政府审查,因此经营者有责任适当地销售。该系统不同于“特定保健食品”和“具有营养功能的食品”,前者的效果和安全性由政府审查,后者含有一定量的营养成分,则可以使用政府指定的表达方式将其标记为功能性食品,并且已经科学证实。


换句话说,就是有一定功效的普通食品,既不需要许可,也不需要审查,企业只要符合普通食品生产的要求即可。



这一政策的出台有其背景(摘引自家哥的小黑屋)


2012年安倍上台后,面对日本长期面临的通缩和经济增长乏力,推出了“安倍经济学”,其内容的核心就是“三支箭”。


第一支箭是宽松的货币政策、第二支箭是灵活的财政政策、第三支箭是结构性改革。实际上这个机能性食品表示制度也是三支箭的内容之一、结构性改革的一个具体案例。用安倍自己的话说,要让国民自己保护自己的健康,要让日本的健康产业走在世界前列。一方面放开之前的监管,有助于让企业更大地发挥创造力,推动经济发展;另一方面,让国民享受更多健康产品,不香么?‍‍‍‍



这项政策出台以后,企业的主观能动性可算是被激活了,自开始以来实现了10倍以上的增长。


降血压的、减脂肪的、助眠的、整理肠道的......去逛一下日本的便利店就知道了,同样类型的商品,挂了这些标志就是能比普通版本贵。


2023年(截止至12月31日)日本消费者厅共通过了1305种机能性标示食品。


2023年,减肥成为日本市场首推热门应用场景,其次是降血糖、缓解压力和疲劳、改善情绪,均是目前日本市场主要关注的功能方向,此外排名4~10位的场景分别是:改善睡眠、改善肠道环境、缓解便秘、护肤、骨关节健康、降血压、改善认知功能和护眼。


2023年日本功能性食品市场仍高度青睐GABA,新增204种含有该成分的新产品,其主要功效包括缓解压力和疲劳、改善睡眠、提升认知功能、缓解情绪、降低血压、维护肌肉和护肤。源自黑姜的聚甲氧基黄酮在原料中排名第2,共有74种产品。除了是流行的减肥原料外,还有助于中老年人维持行走能力。叶黄素和玉米黄质分别排名第3和第4,常一起使用以促进眼部健康。



此外,今年日本功能性食品市场还新增了19种功能成分:



此次红曲事件发生后,日本政府据称将对所有申报过的6000多种功能性食品实施紧急检查。‍‍‍


日本消费者厅秘书长荒井丰宣布,已向约1700家销售约7000种功能性食品的公司发送了一份调查问卷,以确认具有功能性声明的食品是否对健康造成任何危害,以及它们是否有适当的系统来收集有关健康危害的信息。


五、供应链的影响更深远


从小林制药的此次事件来看,其有20%用于自身相关功能性食品的生产,另外有80%通过供应链以原料供应的方式输出给了其他产品。‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍


其中用于自身生产的是以下三款产品:“Beni Koji Choleste Help”“Nattokinase Sara Grain GOLD”和“Naishi Help + Cholesterol”三种产品。总共将召回约100万件。‍‍‍‍


而从供应链输出的产品,就相当惊人了:截至28日上午10点30分,已收到54份自愿召回通知。也有54家企业已经发起了自愿召回的通知。‍‍


比如有‍‍‍‍大塚食品的“あわ 紅豆腐”、宝酒造“松竹梅白壁蔵‘澪’ PREMIUM (ROSE)750ml”、山本漢方制药‍‍“内脂プロッカ-”等等。涉及到了豆制品、酒类、糕点(如红曲染色的大福)、保健药品、糖果、很多味增产品等。(名单附在最后)


而在28号上午举行的厚劳省专家委员会讨论中, 厚生劳动省宣布了获得原材料的173家公司。(小林制药向52家企业直接批发红曲原料,173家企业通过批发商接收供应。) 而这173家通过代理获得的红曲原料达到6.9吨,由于是经过代理,所以目前仍无法查清去向。


厚劳省要求这些公司在下个月5日(4月5日)之前报告是否存在健康危害的回应草案获得批准。其中直接从小林制药获得原材料的52家公司将被要求在本月29日之前报告。


比如日本旭川人气糖果店“The Sun Kurajin”就因为使用了小林制药的红曲原料而宣布停产及召回。‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍


以及一些使用了小林制药红曲原料着色的儿童营养食品:甲佐町的保健食品制造商森川健堂正在推动儿童膳食补充剂“KIDS Propolis”自愿召回‍‍。


长野县茅野市的味噌制造商 “丸井伊藤书店 ”宣布自愿召回该产品。 目标产品是Doburoku Okame Red,并使用了极少量的小林制药的“Red Koji”进行着色。


总部位于京都市的大型清酒酿造厂 Takara Shuzo 宣布将自愿召回约100000瓶日本清酒Shochiku Umeshirokabe Brewery Mio PREMIUM(ROSE)


总部位于长野县的味噌制造商Takeya宣布将暂停销售Takeya Miso Shiohikaeme Benikoji Tailoring并自愿召回。



本文来自微信公众号:胡迪胡说(ID:huliao100),作者:胡迪

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