肝脏为何是癌转移重灾区？

本文来自微信公众号：学术经纬，作者：学术经纬，原文标题：《肝脏为何是癌转移重灾区？《自然》发现竟是肝细胞“引狼入室”惹的祸》，头图来自：视觉中国

癌症仍然是医学领域的头号难题之一，它对患者的危险程度不言而喻。一方面，肆意生长的癌细胞所形成的肿瘤，会夺取患者体内大量营养，并破坏健康器官功能。另一方面，癌细胞还能够从原生肿瘤部位脱落并进入血液或淋巴液系统，最终在新的地方定植，癌转移的发生也是导致癌症患者死亡的关键原因。

尽管癌转移如此危险，但癌细胞的转移成功率并不高，有研究曾估计每一万个脱落到血液中的癌细胞“种子”，只有2个可以成功形成肿瘤。在各类器官中，由于肝脏的门静脉收集了来自众多消化器官以及胃肠道的静脉引流，肝脏因此成为了癌转移高发地。以结直肠癌为例，约20%～25%的患者都会产生肝转移。

在《自然》杂志的新论文中，来自苏黎世联邦理工学院的研究团队发现，肝脏中丰富的血管系统不是唯一能“困住”癌细胞的因素，肝细胞本身就具备结合癌细胞的能力，它表达的一种特殊蛋白可以成为一个“拉手”，牢牢稳定住癌细胞，让游离的癌细胞放弃漂泊，最终在肝脏定居下来。这也符合“种子与土壤”假说的逻辑：即转移性细胞只会在有利的环境下定植和生长，肝脏则正是适合癌细胞的地方。

由于肝细胞占据了肝脏的60%，具备与癌细胞相互作用的基础。借助CRISPR调节的转录激活技术，作者分别改变了小鼠肝细胞中上百个基因的表达。随后，他们将肿瘤细胞注射到胰脏内部，观察肝脏中的转移情况。当肝细胞恰好表达了适合肿瘤定植的因子时，就能加速肿瘤在其周围停留和增殖。

他们使用荧光标记追踪了这部分成功帮助癌细胞定植的肝细胞，结果显示，当肝细胞表面表达了丛蛋白B2（Plexin-B2）时，癌细胞更容易与肝细胞附着和结合。就像积木的拼接一样，癌细胞存在另一块与Plexin-B2搭配的部分——信号素（semaphorins），两者的牢固结合让癌细胞成功绑定在了肝细胞周围。当癌细胞高度表达IV类信号素的时候，这种转移成功率会进一步提升。

▲肝脏癌转移的发生离不开肝细胞与癌细胞的相互作用（图片来源：参考资料[2]）

测试结果显示，包括结直肠癌、胰腺癌和黑色素瘤都具备这种结合、转移效应。当Plexin-B2与信号素结合发生时，癌细胞其实也改变了自己的特性。它们最初从原位肿瘤脱落时，会逐渐间质化，在血液中游离时表现得与间质相似。而肝细胞的Plexin-B2信号会使它们重新上皮化，结束游离状态。实际上，作者发现，癌细胞在抵达肝脏后还会诱导肝细胞的Plexin-B2表达，进一步促进定植事件的发生。

▲Plexin-B2的表达对癌细胞定植肝脏至关重要（图片来源：参考资料[1]）

当作者抑制肝细胞的Plexin-B2或者癌细胞的信号素后，相同测试条件下，小鼠的肝转移情况几乎完全消失了。尽管肝转移是致命的，但如果能通过这些策略提前阻止肝转移发生，防患于未然，那将有望延长癌症患者的生存期。

值得一提的，丛蛋白与信号素的这种结合通常发生在神经系统中，它们的结合可以引导神经细胞生长成熟和控制轴突导向，至于肝细胞为何也会表达Plexin-B2仍不清楚，这也有待未来更多研究来解开谜团。

参考资料：

[1] Borrelli， C.， Roberts， M.， Eletto， D. et al. In vivo interaction screening reveals liver-derived constraints to metastasis. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07715-3

[2] Cancer spread in the liver is unlocked from within. Retrieved July 25， 2024 from https://www.nature.com/articles/d41586-024-02235-6

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