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本文来自微信公众号:果壳 (ID:Guokr42),作者:黎小球,编辑:Odette,题图来自:AI生成
中国人的尿酸水平在快速升高。
一项纳入了200多万人的研究显示,从2001年到2017年,中国大陆15岁以上人群高尿酸血症(HUA)的患病率从8.5%攀升到了18.4%,翻了一倍多,华南更是“重灾区”。
很长一段时间内,人们只知道长期尿酸高,痛风和肾结石的风险会增加。但随着医学研究的不断深入,尿酸升高与其他慢性病的关联开始浮现。
这是一个重要的公共卫生问题。中国人的尿酸为什么越来越高了?又是什么造成了地区差异?我们试图揭开这个问题的一角。
中国高尿酸地图
大多数高尿酸血症患者没有症状,得知自己尿酸升高,常源于一张体检单。在人们模糊的印象中,近些年来查出尿酸升高的人越来越多。
这并不是错觉。2021年发布的一项研究中,研究者分析了177项研究、200多万人的数据,发现2001年时,中国大陆15岁以上人群高尿酸血症的患病率还在8.5%,到了2017年,数值攀升到了18.4%,不到二十年翻了一倍多。
2022年发布的另一项全国性调查也得出了惊人的结果。利用中国营养与健康监测数据、纳入了52627名受试者,该调查发现我国18~59岁成年人高尿酸血症预计的总体患病率为15.1%,意味着每20个成年人中,有接近3人尿酸异常。
这是总体的趋势。如果更为细致地分析,则会发现尿酸升高的情况在不同地区存在着差异。
中国是世界上最大的发展中国家,14亿人分布在广袤的土地上。在上述涉及200多万的人研究中,研究者进一步将中国大陆划分为了7个地区,东部、北部、中部、南部、西南、西北和东北(见下图)。其中以两广为代表的华南地区,和以云贵川藏为代表的西南地区,高尿酸血症的患病率领跑全国,分别为25.5%和21.2%。
华南地区和西南地区,15岁以上人群高尿酸血症的患病率领跑全国丨原图:参考资料1
极高值出现在广东省,15岁以上人群患病率达到42.2%。在另一项针对广东省东莞市清溪地区2940名健康体检人群的调查中,男性血尿酸异常检出率更是高达51.89%,研究者直称“尿酸升高威胁着清溪地区人群健康”。
数据揭示着中国人高尿酸的现实。根据《中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识(2023)》,在中国,高尿酸血症已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病。
当平衡被打破
人体内的尿酸,主要始于一种叫做“嘌呤”的有机物。
嘌呤有两种来源。一种是“系统自带”的,自人出生起就存在于体内,是遗传物质DNA和RNA的重要组成成分。一种是外来的,当人们摄入含有嘌呤的食物时,它们随之进入体内。
在健康人体内,肝脏会把多余的嘌呤处理掉,此过程中便会产生尿酸。作为代谢废物的尿酸可溶于血液,约有2/3通过肾脏排出,其余1/3则通过消化道。
正常情况下,人体内尿酸的产生和排泄维持着动态平衡。但很多因素能打破这个平衡,使得尿酸生成过多或者排泄减少,从而升高人体内的尿酸值。
正常嘌呤饮食情况下,成人在不同两天测得的空腹血尿酸水平均超过420μmol/L(7mg/dL),即可被诊断为高尿酸血症。
生理因素中,年龄和性别对于尿酸水平的影响是明确的。
随着年龄的增加,肾脏的结构和功能会发生变化,过滤能力也会生理性减弱。大约从30~40岁开始,肾小球滤过率每年大约减少1ml/min/m2。这种自然变化,会升高人体的尿酸值。
男性通常比女性更容易尿酸高。从青春期开始,男性的尿酸开始普遍高于女性;在50岁以前,男性高尿酸血症的患病率约是女性的2~4倍,50岁之后,两性间的差距开始缩小。
成年男性通常比女性更容易尿酸高(蓝线为男性,红线为女性)丨原图:参考资料1
雌激素被认为是造成性别差异的主要原因。雌激素能影响肾脏的清除和重吸收等功能,其高低与尿酸水平呈现负相关。由于第二性征的发育、激素的不同,尿酸水平在青春期开始出现性别差异。这也是为何,成年男性尿酸普遍高于同龄女性,但绝经后女性人群与男性的差距逐渐缩小。
社会在变化,我国人口预期寿命增加、老龄化加剧,加上健康体检的普及度变高,比如覆盖率更高的职工体检、特殊人群福利性检查等,被检出尿酸升高的人群比例自然也会随之增加。
但这还不足以成为中国人尿酸水平迅速增高的原因,更解释不了地区差异,这背后还有更多的因素在“发力“。
遗传和生活方式的“双重打击”
家族和双胞胎研究是两种常用的遗传学研究方法。前者观察具有血缘关系的家庭成员,后者比较同卵或异卵双胞胎,以发现疾病或症状与遗传的关系。通过这两种方法,研究者们发现,人群中血尿酸水平的差异,有25%~60%是遗传因素决定的。
全基因组关联分析(GWAS)是一种研究大量个体的基因组,以找出与特定疾病或性状相关的遗传变异的方法。利用该方法,目前已发现多个与高尿酸血症和痛风相关的基因,有研究者甚至在中国汉族人群中,发现了特有的易感基因RFX3和KCNQ1,它们可能直接或间接引起高尿酸血症和痛风。
可见从遗传学角度来看,中国人并没有特定的基因优势来“免疫”高尿酸血症和痛风。
不同人群易感位点的比较,其中RFX3和KCNQ1(该基因同时也是糖尿病易感基因)为中国特有丨参考资料7
尿酸升高是一个全球性的健康问题。上世纪七八十年代开始,美国、日本等发达国家就经历了尿酸水平普遍上升的情况,人群高尿酸血症患病率一度超过20%。但得益于较早发现并重视这一现象,近年来这些国家高尿酸血症的患病率已经开始趋于稳定。
相比之下,中国人群的患病情况呈现出独有的特点。首先,患病率开始上升的时间较晚,但增长迅猛;其次,年轻化趋势明显,在一项针对54580名儿童青少年的汇总研究中,我国3~19岁儿童青少年高尿酸血症的患病率从2009~2015年间的16.7%上升到了2016~2019年间的24.8%,甚至高于美国、韩国儿童青少年的同期患病率。
如此迅速的发展,跟生活方式的变化脱不开关系。除了遗传因素,目前医学界普遍认可,生活方式会影响尿酸水平,比如饮食习惯。
一些食物是天然的“升尿酸”大户,它们要么本身富含嘌呤,要么能通过其他途径让身体产生更多尿酸。代表性食物包括海鲜中的某些鱼类和贝类(凤尾鱼、沙丁鱼、鳕鱼、龙虾、贻贝、扇贝等),常见的一些肉类(牛肉、羊肉、内脏等),酒精饮料(尤其是啤酒),以及果糖。
随着生活水平的改善、物流的发达,我们吃下的这些食物正在增多。
近十年间,我国动物性水产品消费上涨明显,人均食用水产品消费量增长了33%。成年人饮酒流行率也从2007年的35.7%增加到了2015年的41.3%。还有研究发现,与2002年相比,2018年中国居民红肉平均摄入量增加了134.3%,含糖饮料(工业果糖的主要应用领域之一)增加了16.1%,两者的平均摄入量均高于膳食指南的推荐水平。
吃得更多,风险也会上升。来自北京协和医院的研究者们系统分析了19项研究,发现高尿酸血症与红肉、海鲜、酒精、果糖的摄入呈正相关。具体来说,食用红肉、海鲜、酒精和果糖分别增加了研究受试者24%、47%、106%、86%的高尿酸血症风险。
有升高风险的生活习惯,自然也有降低风险的习惯,但现实情况是,后者我们做得也不太好。
合理的饮水可促进尿酸排泄。轻体力活动者建议每天饮水1500~1700毫升,高尿酸血症与痛风的人心肾功能正常时,每天饮水2000~3000毫升。但饮水不足的情况很常见,比如有研究抽样调查了北京、成都、上海、广州四个城市成年居民的夏季饮水量,发现1/3的人每日饮水量不足1200毫升。
规律、适量的运动也有利于尿酸的代谢。无论是预防还是改善高尿酸血症,目前国内外指南都鼓励运动作为非药物疗法的重要组成部分,如每周至少进行150分钟中等强度的有氧运动,这个运动量也是世界卫生组织认为的“体力活动充足的最低标准”。
但有研究显示,从2010年到2018年,中国成年人体力活动不足的比例从17.9%上升到了22.3%,18~34岁年龄组增加最为显著。可以说,目前至少有超过五分之一的中国成年人,体力活动水平没有达到上述的最低标准。相比之下,根据《柳叶刀-全球健康》发布的一项大型研究,在澳大利亚、英国、美国等28个西方高收入国家,2000~2022年成人体力活动不足的情况,呈下降趋势。
当增加风险的事情干得更多了,减少风险的事干得更少了,整个群体尿酸升高的现象,或许就难以避免了。
地区差异:有的省份咋高成这样?
在一个家庭里面,饮食习惯会有相似性;在一个特定地区,饮食习惯也会趋同,形成独特的地区饮食模式。因此在进一步探索中国高尿酸血症地区差异的原因时,研究者们也将其与各地饮食文化联系了起来。
一种颇为概括的对应关系是,如果一个地区海鲜摄入丰富、酒文化盛行、红肉内脏食材多见、高果糖食品流行,那该地方可能面临着更高的尿酸危机。
以海鲜为例。中国水产品消费市场里,广东省的消费量一骑绝尘。根据推算,我国居民水产品食用消费总量最多的3个省为广东、浙江、江苏。2022年,全国动物性水产品食用消费总量鲜重约4837万吨,广东省吃掉了761.20万吨,占比15.7%;人均60.15千克,超过了平衡膳食宝塔推荐的摄入量上限(50.23千克/年)。
中国水产品消费市场里,广东省一骑绝尘丨参考资料13
中国疾病预防控制中心发布过一项研究,通过对31个省级行政区189198名成年人进行的代表性调查,发现中国南部地区的饮酒率也是最高的,在过去12个月内,男性饮酒流行率为69.1%,女性为28.4%。
2015年中国各省男性过去12个月的年龄标化饮酒流行率丨参考资料14
当然,疾病和症状的地区差异是个非常复杂的问题,独特的饮食习惯或许能解释一部分原因,但无法描述全貌。
实际上,人们对某些食物的偏好,一定程度上也受遗传因素的影响。科学家们已经发现了一些特定的基因变异,会影响我们是否喜欢某些食物,例如喝酒的习惯,遗传因素的影响可能在43%到53%之间。可见,一个地区饮食模式的形成不仅仅是靠山吃山、靠水吃水,更是遗传、环境交织在一起构成的复杂画面。
地区高发的特定疾病也可能和高尿酸血症相关。有研究分析了900多万人的数据,发现中国南部以及西南地区慢性肾病(CKD)高发,广西、四川两个省份最为严重,其次是贵州。研究者猜测,遗传差异加上饮食习惯是这些地方慢性肾病高发的原因,比如西南地区高钠的熏制肉类消费量大,可能增加肾病的风险。
慢性肾病和高尿酸血症密切关联。一方面,高尿酸血症是慢性肾病的危险因素;另一方面,得了慢性肾脏病,肾脏功能受损也会影响尿酸的代谢。广西、四川、贵州等地不低的高尿酸血症患病率,或许也跟特殊的疾病谱有关系。
果糖的甜蜜陷阱
在众多能升高尿酸的食物中,果糖值得单独提起。它本身不含嘌呤,容易被忽视。并且果糖的流行,背后离不开工业化、商业化的共同推动。
果糖原本主要存在于水果和蜂蜜中,然而我们吃下的大部分果糖并不是这种天然来源的。1957年,美国生物化学家理查德·马歇尔(Richard Marshall)和同伴发现了一种酶,可以将玉米糖浆中的葡萄糖通过结构重排转化为果糖;大概十年后,日本工业技术研究院的高崎义幸(Yoshiyuki Takasaki)团队,实现了这种酶的量产。
从此,甜度高、生产成本低、高度浓缩的工业果糖制品登上历史舞台,也成了人们摄入果糖的主要途径。
果葡糖浆便是以果糖为主要成分的糖浆制品。在含糖饮料、甜品、酱料等超加工食品中,这种成分随处可见。糖业公司嘉利高(Czapp)2019年时做过一项分析,同样是甜味剂,果葡糖浆与食糖(白糖、冰糖等)相比价格优势明显,分析人员认为这会刺激工业上继续加大果葡糖浆的使用量,饮料领域可能发生更多果葡糖浆替代食糖的现象。
2019年时,食糖和果葡糖浆(等糖价)的价差维持在1724元/吨的水平丨czapp.com
根据智研咨询发布的行业报告,无论是市场规模、产量还是需求量,果糖在中国市场也都呈上升趋势,如需求量从2016年的300.3万吨增长至2023年的约383.93万吨。但在差不多同一时期,全球其他国家或地区高果糖甜味剂的生产处于停滞或下降局面。
美食环绕、市场向好,但在升高尿酸方面,果糖是一个“甜蜜的陷阱”。
食糖的主要成分是蔗糖,由一个果糖分子和一个葡萄糖分子组成。果糖和葡萄糖是最常见的两种单糖,除了一些化学键不同外,两者在结构上几乎一样。但微小的差异却让它们的甜度、在人体内的代谢途径截然不同。
我们通常使用“相对甜度”这一指标来衡量甜味物质的甜度,其中蔗糖被设定为基准,甜度值为100。与蔗糖相比,葡萄糖的相对甜度为70~80,果糖的相对甜度则高达150~170,在较少的用量下便可达到与蔗糖、葡萄糖同样的甜度。与此同时,果糖的甜度优势在低温环境下会更显著,比如在0~10℃的环境中,果糖溶液的甜度可以是相同浓度葡萄糖溶液的两倍以上。
果糖的甜度优势在低温环境下会更显著,因此更受需冷藏、可冷藏超加工食品的“青睐”丨原图:参考资料22
葡萄糖被吸收进入血液后,主要用于供能,多余的会以糖原的形式储存在肌肉、肝脏中,或进入脂肪细胞以备不时之需。果糖进入人体后,则会被运送到肝脏进行代谢。在肝脏中,分解果糖的酶开始工作,一系列复杂过程中会有一种叫做单磷酸腺苷(AMP)的物质形成,而它正是尿酸生成的底物。
果糖在肝脏的代谢丨原图:intechopen.com
因此摄入的果糖越多,促进合成的尿酸也越多。而加了大量果糖的超加工食品,通常饱腹感差,享乐效益也明显,这会导致即使生理上我们不需要能量,还是容易忍不住大快朵颐,甚至越吃越想吃,尿酸升高的风险也加大。
饮食中的糖摄入量与一系列代谢性疾病有关,比如异位脂肪堆积、肥胖、心血管疾病等,研究者们认为这很大程度上可归因于过量摄入果糖,并且尿酸合成过多可能是重要的中间机制之一。这也让尿酸和更多慢性疾病的关联开始浮现。
尿酸与疾病的关联,远不止痛风
前面提到,临床上高尿酸血症的诊断界值是420μmol/L(7mg/dL)。这是个颇为“暧昧”的数值。人体血液中尿酸的饱和浓度就约为420μmol/L,当超过这个数值,原本溶于血液的尿酸便会以单钠尿酸盐晶体的形式析出。
当这些晶体持续不断地产生、越积越多,便可以沉积在关节以及周围软组织,这便是痛风的生理基础。
早在18世纪末,医学界就已经发现尿酸和痛风的关联。作为现代社会最常见的疾病之一,痛风会造成患者一个或多个关节突发的重度疼痛、肿胀、发红。它所带来的痛苦,被描述为“疼到连床单的重量都难以忍受”。
在传统认识中,尿酸升高的风险直指痛风以及肾结石(晶体沉积在肾脏导致)。医学术语中的“无症状高尿酸血症”,指的也是没有痛风和肾结石相关的表现。但随着医学研究的不断深入,这个传统认知被打破,越来越多的研究开始揭示高尿酸与其他慢性病的关联,比如高血压、糖尿病、肥胖、代谢综合征等。
一项纳入了18项前瞻性队列研究、55667名受试者的荟萃分析发现,高尿酸血症和高血压的风险增加相关,尿酸水平每升高1mg/dL,高血压发病风险增加13%。而高血压又是一系列心血管疾病的风险因素,比如卒中、冠心病。
还有研究者追踪了9471人,平均随访时间2.9年,发现尿酸较高的人,后期患2型糖尿病的风险也相对较高,尿酸水平每升高1mg/dL,调整其他变量后2型糖尿病风险增加9%。该研究甚至还发现,如果一个人的血尿酸水平在一年内增加了30%以上,那么患糖尿病的风险会增加30%;相反,如果尿酸水平下降了10%以上,那么糖尿病的风险会减少21%。
多项研究显示,肥胖和高尿酸之间也关系密切,可能存在双向关联。肥胖患者的代谢特征、饮食习惯等,可能导致体内尿酸增高;而高尿酸血症也可以通过一系列机制,对血脂代谢产生影响,增加肥胖风险。
尿酸与慢性病之间可能涉及的一系列机制丨原图:参考资料27
更有研究者分析了中国台湾人体生物资料库(Taiwan Biobank)1万名参与者的数据,发现尿酸可能通过增加血压、增加甘油三酯(脂肪的组成成分)水平、降低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)值,来增加代谢综合征的风险。
除此之外,不同医学研究中还陆续发现了高尿酸血症与非酒精性脂肪性肝病、慢性炎症甚至阿尔茨海默病等的潜在联系,虽然充分阐释因果关系和机制还需要更多时间和研究,但一个基本共识是尿酸这个指标应该得到更多的关注。
祖先的印记,现代的生活
在很多哺乳动物体内,有一种叫做“尿酸氧化酶”的物质,它可以分解尿酸,将其转变为水溶性更强的尿囊素,因此更容易被肾脏排出体外。但在人类和一些高等灵长类动物中,这种酶是缺失的。
研究生物演化学的学者们猜测,尿酸氧化酶相关基因的缺乏对人类祖先的生存可能有益。远古环境恶劣,人类祖先中那些能够长时间忍受能量短缺的个体,更有生存机会。而该酶的缺乏可以增加尿酸,然后通过增加血压、脂肪存储等方式,增加生存优势。整个“优胜劣汰”的演化过程是漫长的,历经数百万年。
而人类生存环境的转变来得太快。短短几十年、上百年时间,食品工业飞速发展,物质极大丰富,现代居民的生活方式发生了巨大变化。但环境变化的速度,和人类自然演化的速度并不匹配,生活在当下的人们还没有演化出解决大量尿酸的能力。
研究者还原的尿酸氧化酶的演化过程丨原图:参考文献29
根据中国专家共识,在高尿酸血症患者管理方面,应给予饮食、运动等方面的健康指导,制定个性化的生活方式干预,效果不佳时启动药物治疗。尤其是年轻的高尿酸患者,要降低后续风险,从此刻开始改变生活方式是最好的,比如饮食上多食用全谷物、新鲜蔬菜等,每周至少进行150分钟中等强度的有氧运动,并戒烟限酒等。
但现实情况下,这并不容易。人们摄取食物有两大主要动机:对抗饥饿和追求愉悦。在当前这个充满不确定性和压力的时代里,食物带来的愉悦感似乎在发挥更大的作用,甚至成为了很多人寻求慰藉的方式。而容易引起尿酸升高的食物,很多正是所谓的“快乐源泉”。
持续的合理饮食、规范运动、及时寻求并响应医疗建议,也需要投入金钱、时间、精力,或者需要适宜的场所。但很多人可能因工作繁忙、生活节奏快、居住环境限制或经济能力不足等,不具备这些条件。
更何况,即使个人可以通过改变生活方式让身体指标更健康,但群体性的健康问题早已超越了个人层面,更是社会问题。尿酸水平的普遍升高,甚至血糖、血压、体重等更受关注的健康指标的群体性变化,不仅是个人行为的反映,更是时代特征的缩影,要解决它们自然也需要社会更多的努力和支持。
但所有人都知道,这是一个漫长也艰难的过程。
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