为什么缺乏睡眠会导致死亡？

本文来自微信公众号：原理（ID：principia1687），作者：糖兽，头图来自unsplash

一

睡眠，一直是一个重要研究课题。几乎所有已知的动物都需要睡眠，或表现出某种形式的睡眠行为。对于生命来说，它是如此基础，却又如此神秘。至今仍有许多与睡眠有关的现象尚未被完全理解。

想必很多人都有过睡眠不足的经历，缺乏睡眠的一些初级症状有疲劳、困顿，难以集中注意力，甚至还可能出现易怒、呆滞等等。还有一部分经历了长期睡眠剥夺的人，甚至会遭遇包括迷失方向、偏执和幻觉等问题。据不完全统计，长期的睡眠不足与心脏病、II型糖尿病、癌症、肥胖、抑郁症等许多疾病有关。

虽然有关睡眠不足会造成恶劣影响的报道屡见不鲜，但很多人仍只是把这些报道当成是与己无关的趣闻轶事。其实早在1989年，芝加哥大学的研究人员就通过对小鼠进行睡眠研究，发现长期的睡眠剥夺可以是致命的，它能不可避免地造成死亡。

这一研究结果在后续三十年来的研究中不断被引用。然而一直以来，一个核心问题仍然没有解决：为什么缺乏睡眠会导致动物死亡？

最近，哈佛医学院的神经科学家似乎找到了问题的答案。通过对果蝇和小鼠进行实验，他们发现了睡眠不足与早逝之间的一种意想不到的因果联系。研究结果被刊登在了6月初的《细胞》杂志上。

二

一直以来，科学家在进行与睡眠短缺相关的研究时，都将重点集中在了大脑上，因为大脑是睡眠的源头。但在这次新的研究中，研究人员却有了意外的发现。

果蝇是一种拥有许多与人类相同的睡眠调节基因的物种。因此，为了寻找睡眠不足会对全身造成的损害，研究人员对果蝇进行了一系列实验。在实验中，他们采用红外线光束持续跟踪被安置在单个试管中的果蝇的运动，以监控果蝇的睡眠。他们发现果蝇可以通过身体震动入睡。

接着，他们转向采用了更复杂的研究方法，通过基因操控来控制果蝇在一些特定的神经元中表达一种热敏蛋白，已知这些神经元的活动能抑制睡眠。当果蝇被放置在29摄氏度的环境中时，这种蛋白质能诱导神经元持续活跃，从而阻止果蝇入睡。

从实验来看，研究人员发现睡眠不足的果蝇每次都以同样的速度死亡：在进行了10天由温度导致的睡眠剥夺之后，果蝇的死亡率急剧上升，并在第20天左右的时候全部死亡。在同样的环境条件下，对照组中睡眠正常的果蝇可以大约活40天。

死亡率在第10天左右的陡然增加吸引了研究人员的注意力，于是他们着手检查在第10天，以及几天之前的细胞损伤和细胞死亡的标记物。结果发现，睡眠不足的果蝇和睡眠正常的果蝇的大部分组织——包括大脑在内，并没有出现明显的区别；然而只有一个特别明显的例外，那就是肠道。

三

研究人员意外地发现，在睡眠不足的果蝇的肠道中，有大量的活性氧（ROS）聚集。活性氧是一种非常活泼的含氧分子，大量的活性氧能破坏细胞内的DNA和其他成分，导致细胞死亡。在果蝇的睡眠被剥夺第10天左右，它们肠道内的活性氧累积到高峰；当停止睡眠剥夺后，活性氧水平下降。

研究人员还使用其它物种进行了一系列实验，他们通过温和、连续的刺激让小鼠连续5天保持清醒。他们监测到，与对照组的小鼠相比，睡眠不足的小鼠的大肠和小肠内的活性氧水平明显更高，但其他器官中没有出现这样的情况。这一发现与在果蝇身上的观察结果一致。它证实了当动物经历持续性的睡眠缺失后，肠道内就会堆积活性氧；并确认了肠道的确就是这种致命的活性氧的主要来源。

这一结果令研究人员非常惊讶，它表明肠道在由睡眠缺乏而导致的早死方面，起到了关键作用。

为了查明肠道内的活性氧在睡眠剥夺与早死之间是否存在因果关系，研究人员着手调查如果阻止活性氧的积累，是否可以延长生存时间。

他们测试了几十种具有中和活性氧的抗氧化化合物，找到了11种能作为食物补充剂让睡眠不足的果蝇拥有正常或接近正常的寿命的化合物，这包括褪黑素、硫辛酸和NAD，这几种化合物对清除肠道中的活性氧特别有效。有趣的是，当没有被剥夺睡眠的果蝇摄入这些食物补充剂，它们的寿命并不会得到延长。

随后，通过基因操纵果蝇使其肠道内产生过量的抗氧化酶，研究人员进一步地证实了去除活性氧对防止早死的作用。这些经过了基因操纵的果蝇可以在睡眠不足的情况下，仍然活到正常或接近正常的寿命。这样的结果表明，在某些情况下，动物就算不睡觉也能够生存，只要能够设法阻止肠道内的活性氧水平上升。

 睡眠不足与肠道内活性氧的积累有关。| 图片来源：Vaccaro et al. / Cell

四

这些发现为理解缺觉会造成怎样的后果开辟了新的研究途径。或许在将来的某一天，它还能为消除因睡眠不足而对人体造成的有害伤害提供新的思路。

尽管取得了令人意想不到的可喜结果，但研究人员也谨慎表示，还有许多问题尚未得到解答。比如我们仍不知道为何睡眠不足会导致活性氧在肠道内累积，以及为什么这是致命的。睡眠不足会直接影响肠道？还是先影响了大脑，再间接影响了肠道？死亡是由肠道损伤造成的，还是因为高水平的活性氧会具有某种系统性的影响？这些问题都有待科学家在未来的研究中做出解答。

另外，正如众所周知的那样，睡眠不足会干扰身体的饥饿信号通路，因此研究小组还测量了果蝇的食物摄入量，以分析进食和死亡之间是否存在潜在的联系。他们发现，与睡眠正常的果蝇相比，一些被剥夺了睡眠的果蝇一天之内吃得更多。不过限制食物的获取并没有表现出会对生存产生影响，这表明食物摄入应该不是导致活性氧堆积的因素。

虽然我们还不知道究竟是什么样的生物过程导致了活性氧在肠道内累积，也不知道活性氧堆积后会导致的后续生理干扰为何。但可喜的是，我们已经知道了在慢性睡眠剥夺中的关键问题所在，也知道长期的睡眠不足会造成怎样的后果。那么现在问题来了：在研究人员正找到答案之前，你还打算继续熬夜吗？

参考来源：

https://news.harvard.edu/gazette/story/2020/06/study-reveals-guts-role-in-causing-death-by-sleep-deprivation/

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.049

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