想减肥却管不住自己的嘴，这是谁的锅？

本文来自微信公众号：奇点网（ID：geekheal_com），作者：张艾迪，原文标题：《〈自然〉：小脑竟是干饭与长肉的平衡器！科学家首次在小脑中发现与抑制食欲相关的神经元，可“平衡”干饭之乐丨科学大发现》，题图来自：视觉中国

奇点糕最近遇到了一个难题。

奇点糕一位朋友终于立志要减肥，从“口”到“腿”都要管一管。作为他的坚强后盾，以身作则，本糕也跟着控制食量，以圆生菜、西兰花等清淡饮食为主，拒绝高脂食物（腿是真迈不动）。

但是，好景非常不长。奇点糕仅坚持了三天，第四天晚上九点直接破防，拉着他去吃了烤羊肉串、烤小腰、烤鸡脆骨、烤韭菜、烤板筋、烤馒头片，对了，再加份烤猪蹄和烤脑花。场面那是一片快乐啊~

暴风吸入过后，奇点糕不禁拍拍肚皮怒吼道——到底有没有什么办法来管管这食欲啊！

近日，来自美国宾夕法尼亚大学的J. Nicholas Betley和她的同事们在《自然》期刊上发表了一篇文章，为奇点糕解了惑。我们的小脑竟是抑制食欲的关键！

他们发现在进食后，来自肠道的信号会激活外侧小脑深部核团（aDCN-Lat）的谷氨酸能神经元，这些神经元的激活会提高多巴胺的基础释放水平、降低因进食引起的强烈而短暂的刺激峰值，从而弱化额外进食带来的奖赏价值，减少进食量^[1]。

论文首页截图

人们常说，我们要做欲望的主人！可是，自然界中最强烈的欲望之一——干饭，真的很难把控住啊。（累了，泪了）

要细说这干饭的欲望，可分为“要吃”和“想吃”^[2]。

“要吃”是人体系统为了让我们好好活着，通过进食来维持能量平衡，是基本代谢和生存所必需的一项“人生大事”。下丘脑弓状核区域的AgRP神经元是这项大事的重要负责人，由饥饿信号激活后催促我们赶紧进食^[2]。

而“想吃”，那就得提到“快乐源泉”多巴胺了，也就是奖赏机制。像是什么高脂高糖食物，一入口就会诱导纹状体的多巴胺能神经元（VTA-DA）快速、大量地释放多巴胺， 享受极致的快乐^[2]。

不过话说回来， “要吃”和“想吃”这两条神经回路当然也不是完全相互独立的^[2]。

既然干饭的动机这么充足，那谁来抑制食欲呢？毕竟凡事不能上瘾，一直吃下去也不是个事儿，比如普瑞德威利综合征（PWS）患者，从童年时期起便饥饿感不断，常因过度进食导致肥胖和2型糖尿病^[3]。

已有研究发现后脑、下丘脑都和干饭欲望有关，但是针对这俩地方的减肥治疗并不有效^[4]。

于是这次，Betley和她的同事们进行了进一步研究，结果发现竟然是小脑在帮我们衡量该吃多少。

他们首先使用功能磁共振成像（fMRI）来跟踪PWS患者和正常人在不同饱腹感（禁食 vs 进食后）下，对不同信号（食物 vs 非食物图片）的大脑反应。结果显示，在PWS组和对照组之间，小脑深部核团（DCN）是唯一一个神经活动有显著差异的大脑区域，而小脑深部对食物信号反应的缺失可能与PWS患者的进食量增加有关。

随后研究者们在小鼠模型中也发现，当进食且食物营养被消化后，小鼠外侧小脑深部核团（aDCN-Lat）区域会被激活。

根据fMRI结果得知，小脑深部核团与食欲控制有关（狗子和蛋糕长得真像）

为了确定DCN在调节食物摄入中的作用，Betley和她的同事们对小鼠的DCN神经元活动和进食情况进行了检测。结果显示，相比DCN的其它区域（aDCN-Int、pDCN-Int、pDCN-Med）来说，只有激活aDCN-Lat区域的神经元才会影响小鼠的进食情况。

而且当aDCN-Lat神经元被激活时，小鼠的进食频率和进食速度并未受到影响，只是进食量和进食持续时间减少。这种进食量减少与小鼠的饥饿or饱腹状态无关，与吃起来是否令心情愉悦也无关（就连快乐的高脂高糖食物都不吃了属于是）。相反的，一旦aDCN-Lat神经元被抑制，小鼠的食物摄入量就会增多。

进一步利用钙成像等技术发现，正是位于aDCN-Lat区域的一类谷氨酸能神经元（全都表达Spp1）在进食后被激活，才抑制了食欲，减少后续的进食量。

和DCN其它区域相比，aDCN-Lat激活后会减少小鼠的进食时间、进食量，但不影响进食频率，而且与饱腹状态无关。（a-d：小鼠24h禁食；e-h：小鼠随便吃）

关于进食是如何让aDCN-Lat区域的神经元“打起精神”的，研究者们认为这与迷走神经有关。在进食后肠道通过迷走神经给后脑通风报信，将信号投射至aDCN-Lat^[5]，激活神经元，告诉你“不，我不吃”。

那么，激活的aDCN-Lat神经元是如何引起进食量减少的呢？这就要提到开头所说的“要吃”和“想吃”这两种干饭欲望了。

Betley和她的同事们发现，当同时激活aDCN-Lat区域的神经元和AgRP神经元时，本该由AgRP神经元激活引起的进食量增加并没有发生，只体现出由aDCN-Lat神经元激活引起的进食量减少。

这么看来正与之前的观察结果相符，只要aDCN-Lat区域的神经元一声令下，即使在饥饿状态下AgRP神经元被激活时，那也是“我就是饿死，从这跳下去，不会吃一点东西”。

aDCN-Lat神经元的激活作用能够覆盖AgRP神经元的激活作用

而另一方面，aDCN-Lat神经元的激活竟是会让我们感受不到干饭带来的快乐！

一系列研究结果显示，aDCN-Lat神经元的激活会增强VTA-DA神经元的活性，提高多巴胺的基础释放水平，降低进食引起的强烈而短暂的刺激峰值，从而削弱进食的奖赏价值。

对于aDCN-Lat神经元激活的小鼠来说，一旦抑制VTA-DA神经元的活性，多巴胺水平和进食量便都会恢复至正常水平。

对此研究者们提出，aDCN-Lat能够通过调节多巴胺水平来影响进食量，这为暴饮暴食的药物治疗以及深部脑刺激治疗提供了新的策略。

aDCN-Lat神经元的激活让我们越吃越不想吃^[6]

总的来说，Betley和她的同事们首次发现，除了我们熟知的下丘脑之外，小脑竟也在抑制食欲上起着关键作用。

进食后，来自肠道的信号会激活外侧小脑深部核团（aDCN-Lat）的谷氨酸能神经元，进而提高多巴胺的基础释放水平，从而降低额外进食带来的奖赏价值，减少进食量。

这倒是还挺符合小脑的“人设”——负责我们的平衡感。“一提起小脑，我们便想到它在协调和校准运动行为上的作用”，来自耶鲁大学医学院的Ralph J. DiLeone 博士评论道，“这项研究让我们知道，小脑不仅能够维持运动上的平衡感，甚至还维持着食欲上的平衡感”^[6]。

参考文献：

[1]Low AYT, Goldstein N, Gaunt JR, et al. Reverse-translational identification of a cerebellar satiation network. Nature. 2021 Nov 17. doi: 10.1038/s41586-021-04143-5. Epub ahead of print. PMID: 34789878.

[2]Rossi MA, Stuber GD. Overlapping Brain Circuits for Homeostatic and Hedonic Feeding. Cell Metab. 2018 Jan 9;27(1):42-56. doi: 10.1016/j.cmet.2017.09.021. Epub 2017 Nov 5. PMID: 29107504; PMCID: PMC5762260.

[3]Angulo, M. A., Butler, M. G. & Cataletto, M. E. Prader–Willi syndrome: a review of clinical, genetic, and endocrine findings. J. Endocrinol. Invest. 38, 1249–1263 (2015).

[4]Gautron, L., Elmquist, J. K. & Williams, K. W. Neural control of energy balance: translating

circuits to therapies. Cell 161, 133–145 (2015).

[5]Somana, R. & Walberg, F. Cerebellar afferents from the nucleus of the solitary tract. Neurosci. Lett. 11, 41–47 (1979).

[6]Simerly R, DiLeone R. Cerebellar neurons that curb food consumption. Nature. 2021 Nov 17. doi: 10.1038/d41586-021-03383-9. Epub ahead of print. PMID: 34789886.

本文来自微信公众号：奇点网（ID：geekheal_com），作者：张艾迪