让癌症之王败下阵来，破坏癌细胞的“超级机器”有奇效

本文来自微信公众号：学术经纬 （ID：Global_Academia），作者：药明康德内容团队，头图来自：视觉中国

胰腺癌是最具侵袭性、也最致命的肿瘤类型之一，5年生存率只有约11%，胰腺癌也因为致死率高被称作“癌中之王”。根据Cancer Research的一项针对美国癌症患者的研究，胰腺癌已经成为美国第二大癌症相关死因，其中90%以上的胰腺癌病例为胰腺导管腺癌（PDAC）。

但为什么胰腺癌会比其他肿瘤类型更加危险呢？约翰·霍普金斯大学的一项综合性分析研究曾发现，与正常的胰腺细胞相比，胰腺癌细胞中有200多种蛋白的表达量提升了2倍，其中许多出现了磷酸化升高。

不过想要提升蛋白水平，也并非胰腺癌随手就能变出来的，它需要通过控制更多机制来调节蛋白表达系统。在《自然-通讯》的一项新研究中，科学家发现胰腺癌细胞会非常巧妙地使用名为增强子（Enhancer）的分子调控机制，获取更多自己所需的蛋白。

增强子是DNA上一段非编码序列，尽管它本身不生产蛋白，但正如其名，它起到了增强其他编码基因表达水平的作用。当调控元件与增强子结合后，增强子的开关就会被打开，然后激活特定基因表达。

在增强子中，那些活性最强的往往又被称作“超级增强子”，超级增强子可以同时高强度激活多个基因的表达，并且在短时间内就改变细胞的状态，这种变化对细胞增长与增殖非常关键。而特别喜爱无节制增殖的癌细胞正是看重了超级增强子的这一特性，拿过来反复使用。根据已有的数据，超级增强子已经成为驱动肿瘤发生的关键因素之一。

而新研究重新分析了16种不同的人类胰腺癌细胞系，结果明显观察到众多超级增强子活性上升，其中一个与HNRNPF基因相关的超级增强子引起了作者的注意，与正常胰腺导管细胞相比，HNRNPF的表达量在早期和晚期的PDAC细胞中均出现了上调，并且随着肿瘤进展程度，HNRNPF的表达会逐渐表达得越来越高。

▲研究者在胰腺癌细胞系中看到许多超级增强子活性增加（图片来源：参考资料[1]）

而这种表达变化的背后，超级增强子的信号也同步变得更强。如果破坏了胰腺癌细胞中的超级增强子，可以直接使HNRNPF的转录水平下降80%，蛋白水平也会降低35%。受此影响，癌细胞的增殖速度明显减缓，仅仅破坏与HNRNPF相关的单个超级增强子，就足够让肿瘤生长减少80%以上。研究者确认，破坏超级增强子与直接抑制HNRNPF可以获得类似的效果。

在HNRNPF的下游，还有两个可以促进肿瘤生长的基因会受到影响，形成了一个庞大的超级增强子影响网络。研究者指出，这个网络的最终控制者是我们熟知的经典癌基因Myc，尽管药物比较难针对Myc发挥作用，但如果能从超级增强子下手，可以更简单地阻止肿瘤发展。

参考资料：

[1] A super-enhancer regulated RNA-binding protein cascade drives pancreatic cancer， Nature Communications (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-40798-6

[2] 'Super-enhancer' molecules super-charge pancreatic tumor growth. Retrieved September 18， 2023 from https://medicalxpress.com/news/2023-09-super-enhancer-molecules-super-charge-pancreatic-tumor.html

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