阿尔茨海默症药物研发再告失败

本文来自微信公众号：返朴（ID: fanpu2019），作者：史隽。头图来自：视觉中国

编者按

3月21日，美国百健（Biogen）制药公司发布声明，结束两项阿尔茨海默症实验性疗法的临床三期试验，因为基于试验中期数据分析推论药物可能无效（the compound was unlikely to be effective）。百健制药（BIIB）股价应声暴跌，跌幅高达30%。

来源：google

如此惨重的损失，是怎样造成的？为什么那么多制药公司投入了远远大于数百亿美元的研发资金，超过20多年的科学研究，最后才发现“无效”？财经报道可能自有一番分析，但我们将从科研的角度来告诉你，这个错误的根源在哪里。

阿尔茨海默症药物研发的血泪教训

阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，最大的特征就是在大脑中有淀粉样蛋白-β（Aβ）和tau缠结的蛋白质沉积。

淀粉样蛋白β通常作为单体蛋白质存在于脑中。然而，在阿尔茨海默病人脑里面，它聚集成团块。

著名的Aβ理论就认为，这些团块会破坏脑细胞之间的通信，并导致脑细胞死亡，最终导致阿尔茨海默症。Aβ理论曾经是最主流的阿尔茨海默症病因理论，直接导致近二十年来，药物研发主要集中在一个策略上：试图清除大脑里面的淀粉样蛋白-β团块。

百健公司研究的药物叫做aducanumab，是一种抗体药，靶向（针对去除）阿尔茨海默病患者大脑中发现的淀粉样蛋白- β团块，希望能通过减少其累积来减缓阿尔茨海默症的恶化。百健发现，基于试验中期数据分析推论，与安慰剂相比，aducanumab似乎并没有给阿尔茨海默病患者带来更多益处，也就是说aducanumab的作用跟安慰剂差不多，因此不得不做出停止试验的决定。

其实，不只是百健制药，从2001年开始，各大药厂研发的各种基于Aβ理论的疗法纷纷在临床试验中下马，有200多个类似的临床试验都失败了。

虽然一些研发的药物减少了淀粉样蛋白-β团块的形成，但是没有一种药物成功地阻止或逆转了阿尔茨海默症。百健公司的这个临床试验基本是压倒Aβ理论的最后一根稻草。

我认为Aβ理论失败的最根本的原因就是把相关性当成了因果。这个理论的形成基本是下面这个思路：

阿尔茨海默症病人有淀粉样蛋白-β 团块→ 淀粉样蛋白-β团块导致阿尔茨海默症→ 抑制淀粉样蛋白-β团块的形成可以治疗阿尔茨海默症

事实上，并非所有脑部有淀粉样蛋白-β 团块的人都会得这种疾病，抑制淀粉样蛋白-β团块的形成看来也并没有什么大的疗效。

百健的临床试验的失败不仅对它自己，对整个阿尔茨海默领域都是一个沉重的打击。

这个研发的失败的教训就是：任何相关性研究都只是相关性而已，最终还是要随机双盲临床试验来证明确切的因果关系。

然而，这种把相关性推论成因果关系的做法不仅仅只是在科研领域出现，我们日常可见的各类解读流行病学研究的文章中，这种推论更加普遍。大家恐怕都深有体会吧：微信文章（尤其是爸妈转发的微信文）看多了，“重磅研究”这四个字出现的频率尤其高。

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来源：wikipedia

这些结论真的靠谱么？我们是不是应该立刻开始每天灌咖啡，喝红酒，只吃素，坚决不碰红肉牛奶了？

首先，大家看文章的时候先看看是不是有权威文献的支持。参考文献很重要很重要很重要！那些没有数据支持，空口白说的文章我都懒得讨论了。纯粹的标题党，没有意义。

这里就说说那些有文献支持的吧。大多数关于饮食习惯和疾病关系的研究都是通常所说的流行病学研究。

这些话题和我们日常生活紧密相关，也最容易被人把一篇严肃的科学论文曲解成用来博眼球的话题。

只有真正理解了这些研究的本质，以后碰到类似的话题才会有更好的判断：我们到底应不应该相信这些说法。

什么是流行病学研究？

就拿“喝咖啡预防帕金森”的“重磅研究”来分析吧。

这个说法主要来源于2000年发表在《美国医学会杂志》上的一篇文章^[1]。这篇文章的作者借用了夏威夷檀香山心脏计划的病人样本。

“檀香山心脏计划”是由美国国立心肺血液研究所资助的，以居住在夏威夷瓦胡岛上的8004位美国籍日本人为样本，随访他们30年，观察他们冠心病和中风的发病率。

与檀香山心脏计划的目的不同，这篇文章的作者们借用了这些数据来分析这些人的咖啡因摄取量和后来得帕金森综合症的关系。

这八千多人里面，最后有102人得了帕金森综合症。这102个人的统计数据列在下面这个表格：

注：这里咖啡因的摄取量是靠志愿者自己估算的，所以数值和现实可能还有出入。虽然帕金森综合症的发病率60岁以后显著增加，但奇怪的是，这个人群的发病率也远远高于平均水平。

这个表格说明了几点：

1. 根据咖啡因摄取量，共分了5个组。每个组的总人数差不多，都是1500人左右。

2. 咖啡因摄取越多的人群，得帕金森的人数越少。即便209-287毫克/天组是例外。

研究者们对这些数据进行统计分析，得出结论：在夏威夷瓦胡岛上的美国籍日本人中，咖啡因的高量摄取和不得帕金森综合症有关联 ：这两个出现在一起的几率很大。

然而，“喝咖啡预防帕金森”的“重磅”报道就是把这个相关性解释成了：

高咖啡因摄取→不得帕金森综合症

2010年，另一个研究小组发现同样的人群样本，血液里面纤维蛋白原的水平和帕金森也有紧密的关联^[2]。纤维蛋白原的水平越高，得帕金森综合症的几率越高。

讽刺的是，也有研究发现高咖啡因摄取和高血液纤维蛋白原的水平相关^[3]。

如果按照这后两篇文章推论，

高咖啡因提取→ 高纤维蛋白原的水平→ 得帕金森综合症

和第一篇文章结论正好相反。

维生素A、鱼和橄榄油可以降低体内纤维蛋白原的水平，是不是又要有《重磅研究！维生素A、鱼和橄榄油可以预防帕金森综合症》？

出现这种相反结论的根本原因，就是把流行病学研究的统计数据强行解释为某个因素确实造成了结果。

但是，正确的解释应该是某个因素可能造成了结果，甚至仅仅只是两者有关联，但并无直接的因果关系。

我绝对没有贬低流行病学研究的意思。流行病学研究就是要从这些大量的因素中，排除完全无关的，找到那些有关联的因素，给下一步实验证明指出可能的方向。

下一步的实验证明是最最重要的。它是要直接证明到底是不是因为某个因素造成了那个结果。

如果要证明咖啡因真的能够预防帕金森综合症，实验就要招募足够多的志愿者，保证结果有统计上的显著意义。

志愿者随机分成实验组和对照组，尽量做到两组人的背景差不多。然后实验组每天摄入一定量的咖啡因，对照组服用安慰剂。这两组唯一的区别就是有没有咖啡因的摄入。然后一段时间以后，比较两组得帕金森综合症的几率。

为什么没有人做这个实验呢？

1. 因为是要证明咖啡因的预防作用，实验周期至少要10年以上。

2. 帕金森综合症，男性发病率是每10万人中有 19个，女性发病率是每10万人中有9.9个^[4]。这得要取样多少，最后才会有足够的病人，得到有统计意义的结果呢？

没有哪个制药公司愿意去做这个费时烧钱最后还得不到好处的事，咖啡因又卖不出价钱。

细心的读者可能注意到，实验样本里面夏威夷瓦胡岛上的美国籍日本人得帕金森综合症的比例远远高于平均水平：102/8004 = 每10万人中有 1274位。 早就有研究发现这些人血液里的纤维蛋白原的水平也远远高于平均水平。也许第二种推论“高纤维蛋白原的水平 → 得帕金森综合症”确实有一定道理？

再举个反例来帮助大家理解。

有机食品引发自闭症？

这个例子用的是美国实实在在的数据噢。图里红色的曲线是统计出来美国每年花在有机食品上的钱。紫色的曲线是美国自闭症儿童总数。这两条曲线的走势几乎完全一样，有99%的相关性。

如果根据这个数据发论文，标题：《重磅研究！有机食品引发自闭症！》我会不会被砖头拍死？

因为这个因果关系很明显不太对劲，大家比较容易想到这只是一个巧合，不可能真的是有机食品造成了自闭症。

但是，如果把有机食品换成转基因食品，是不是有很多人会信？肯定是一个会在各大群里被转发的打击转基因食品的有效论据。

很多人，包括我自己，常常因为潜在的认知偏见，觉得一个因素可能造成某种疾病，就会有倾向地把相关性解释成因果，例如转基因食品和自闭症。

总结

很多相关性的流行病学研究总是很有争议，为什么这些研究还要做呢？

严谨的流行病学研究通过大量的采样，正确的统计方法分析数据，给下一步实验证明指出可能的方向。这下一步的实验证明恰恰才是最最重要的。它是要直接证明到底是不是因为某个原因造成了那个结果。

但是，也有一些课题，虽然有方向，临床试验却可能很难实现。试想，谁会愿意参加一个实验，每天吃大量的胆固醇和“饱和脂肪”来证明最终会不会引起冠心病致死？我想，这就是为什么“低密度胆固醇”和“饱和脂肪”的摄取量和冠心病之间的关联被“证实”^[5-7]，又在近两年被“推翻”^{[8, 9]}。过几年，这一争论说不定又绕回到原点。

计划不如变化快。与其盲目地跟着这些“重磅研究 ”的结论走，倒不如做到营养均衡，吃得杂，吃得适量，更靠谱一些。

对于那些已经被实验证明有害的物质，即使只是动物实验，还是应该注意尽量避免的。

最后的题外话，给有兴趣的朋友深度分析一下“喝咖啡可以预防帕金森综合症”那个研究可能存在的问题：

1. 在这个研究里面，即使在咖啡因摄取量最大的那个组（412~2716毫克/天），还是有6个人得帕金森综合症的，不是0。

2. 这个研究只是分析了夏威夷瓦胡岛上的美国籍日本人，并不能说明对别的地方的人这个相关性也存在。而且这个组的平均年龄是53岁，也不知道这个结论对年轻一些的人是否也适用。

3. 这只是按照咖啡因摄取量分组了，而每个人的生活习惯不同的地方太多了，还可以按照吃牛肉多少，平时运动量多少，吃蔬菜多少，平均每顿饭的卡路里摄取量多少等等等等数不清的标准划分。很有可能其中某个因素会和咖啡因类似，甚至更好。

这个实验的作者们排除了抽烟、喝酒、高血压、胆固醇、饱和脂肪、牛奶和糖的摄取和帕金森之间的关联。可是即使除去这些，还有别的太多的不同了，有哪个实验能把这些细微的不同因素都分析了？后面那个实验不就找到了纤维蛋白原？

这样的话，怎么就能妄下结论只要喝咖啡就可以预防帕金森呢？

作者简介

史隽，笔名“随心所欲的猫”，现居美国波士顿。本科毕业于清华大学生物科学与技术系，在美国获得博士学位后加入某跨国知名药企从事药物研发。十余年中，带领团队与糖尿病、肌肉萎缩症等作斗争，近年来着重于抗衰老药物的研究和开发。个人微信公众号“怡然随心”，与您聊医疗保健的那些事。

参考文献：

1. Ross, G. W. et al. Association of coffee and caffeine intake with the risk of Parkinson disease. JAMA 283, 2674-2679 (2000).

2. Wong, K. T. et al. Association of fibrinogen with Parkinson disease in elderly Japanese-American men: a prospective study. Neuroepidemiology 34, 50-54, doi:10.1159/000260070 (2010).

3. Miura, K. et al. Dietary factors related to higher plasma fibrinogen levels of Japanese-americans in hawaii compared with Japanese in Japan. Arterioscler Thromb Vasc Biol 26, 1674-1679, doi:10.1161/01.ATV.0000225701.20965.b9 (2006).

4. Van Den Eeden, S. K. et al. Incidence of Parkinson's disease: variation by age, gender, and race/ethnicity. Am J Epidemiol 157, 1015-1022 (2003).

5. Sakatani, T. et al. The association between cholesterol and mortality in heart failure. Comparison between patients with and without coronary artery disease. Int Heart J 46, 619-629 (2005).

6. Zong, G. et al. Intake of individual saturated fatty acids and risk of coronary heart disease in US men and women: two prospective longitudinal cohort studies. BMJ 355, i5796, doi:10.1136/bmj.i5796 (2016).

7. Hu, F. B., Manson, J. E. & Willett, W. C. Types of dietary fat and risk of coronary heart disease: a critical review. J Am Coll Nutr 20, 5-19 (2001).

8. Ravnskov, U. et al. Lack of an association or an inverse association between low-density-lipoprotein cholesterol and mortality in the elderly: a systematic review. BMJ Open 6, e010401, doi:10.1136/bmjopen-2015-010401 (2016).

9. Malhotra, A., Redberg, R. F. & Meier, P. Saturated fat does not clog the arteries: coronary heart disease is a chronic inflammatory condition, the risk of which can be effectively reduced from healthy lifestyle interventions. Br J Sports Med 51, 1111-1112, doi:10.1136/bjsports-2016-097285 (2017).

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