本文来自微信公众号：奇点网（ID：geekheal_com），作者：代丝雨，原文标题：《〈细胞〉子刊：饿了肚子，强了药效！科学家发现模拟禁食可抑制三阴性乳腺癌干细胞，并可增强靶向药疗效丨科学大发现》，头图来源：视觉中国

对抗癌细胞的大路四通八达，其中一条就是“饿死”癌细胞。

不过，这里的“饿死”指的其实是特异性阻断癌细胞获取营养物质，让它们无法茁壮生长。而近些年来的一些研究表明，在饮食上做出一些限制，真的“饿肚子”，也能够发挥协助抗癌的效果。

尤其值得一提的，就是限制热量为标准饮食50%以下，以低水平碳水化合物和蛋白质、相对较高脂肪为特征的模拟禁食饮食（FMD）了。在之前的研究中，科学家们已经发现FMD诱导的细胞因子水平变化，可以参与调节细胞保护相关基因，起到延缓肿瘤进展的效果^[1]。

近期，一项发表在《细胞代谢》杂志上的新成果说明了FMD限制肿瘤进展的详细机制^[2]。原来，FMD可通过降低葡萄糖水平和蛋白激酶A（PKA）信号传导抑制三阴性乳腺癌（TNBC）干细胞，且能够在分化癌细胞中激活多种可被药物靶向的通路，也就是说FMD可以有效增强相关靶向药物的疗效。

研究者分别在体外和小鼠体内进行了实验，体外使用低血清、低葡萄糖（STS）来模拟FMD；而小鼠采用特殊的FMD饮食，每周执行4天，第1天卡路里为正常饮食的50%，2~4天为正常饮食的10%。

实验结果发现，STS能够减少TNBC SUM159癌细胞球的形成；在体内，FMD也能够减少TNBC的细胞更新频率，延缓癌症进展。进一步分析发现，FMD增加了肿瘤内Caspase3的表达，这意味着癌细胞凋亡增加了。

这种作用可以说和FMD带来的血糖降低是密不可分的。当研究者向FMD小鼠的饮用水中增加3%的葡萄糖，就可以部分逆转FMD诱导的肿瘤抑制作用，这和体外实验的结果也是一致的。进一步分析则发现，背后的机制是葡萄糖减少导致的PKA途径抑制。

也就是说，FMD通过降低葡萄糖水平和抑制PKA减少了TNBC干细胞。

补充葡萄糖可部分逆转FMD的抗肿瘤效果

转移是TNBC患者死亡的主要原因，所以研究者还观察了FMD对转移是否有效。实验结果显示，FMD以及糖酵解酶己糖激酶抑制剂2DG，都能够有效减少小鼠中TNBC的转移，FMD+2DG的抗转移效果甚至更好。

FMD+2DG预防转移效果更好

这种效果在人类患者的数据集中也能够得到一定的验证。

研究者们分析了一组接受铂类化疗的晚期TNBC患者的回顾性队列，发现与基线血糖水平低于100mg/dL的正常血糖患者相比，高血糖患者的总生存期（OS）显著更短。以110mg/dL作为分组标准，相关性依旧存在。

高血糖患者（红）生存更差

不过，在之前的研究中，单独的FMD虽然能够消耗癌干细胞，但只能延缓肿瘤生长，对无进展生存期的改善却很有限。是不是还有些可以改进的地方呢？

研究者们对FMD动物的癌细胞进行了RNA测序，有了一些有趣的发现。除了一些促凋亡分子水平的变化，FMD还上调了PI3K-AKT途径和mTOR途径，而且这些现象只发生在分化的细胞中，而不发生在癌干细胞中。

这可是个绝妙的发现，因为PI3K、AKT、mTOR，咱们都有现成的药呀！

研究者在小鼠中测试了PI3K抑制剂pictilisib、AKT抑制剂ipatasertib和mTOR抑制剂雷帕霉素的效果，发现FMD能够显著改善这些抑制剂的抗肿瘤活性，而且将三种药物联用再加FMD，能够得到最好的效果，有85%的小鼠PFS超过了150天。

FMD+靶向药，效果更佳

另外，由于这些途径的上调只发生在分化细胞中，而FMD能够对癌干细胞产生抑制，因此研究者们还尝试了FMD与FMD+靶向药的序贯治疗，发现FMD能够显著减少后期出现耐药性的可能，可以更好地实现肿瘤抑制。

FMD可降低后续耐药的风险

不过这毕竟还只是临床前研究，至少FMD给小鼠和人类带来的血糖降低效果就有很大差异。对临床研究的分析显示，人类执行5天FMD，血糖可下降大约15%，而在小鼠中则会降低40%左右。而癌症患者是否能够承受得住“饿肚子”，也是需要考虑的问题。

希望对机制的探索，能够找到更好的治疗方法吧。

参考资料：

[1]Di Biase, Stefano, et al. "Fasting-mimicking diet reduces HO-1 to promote T cell-mediated tumor cytotoxicity." Cancer cell 30.1 (2016): 136-146.

[2]https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00486-1?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1550413121004861%3Fshowall%3Dtrue#%20

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