肠菌操控你，根本不用过脑子？

本文来自微信公众号：奇点网（ID：geekheal_com），作者：代丝雨，题图来自：视觉中国

肠道微生物管得不少，尤其是“肠脑轴”的存在，每每有新研究证据出现，都令读者大呼，肠菌脑控实锤了。

然而，肠菌之“神”还不仅仅在于可以通过大脑调控人体机能，只要它想，甚至根本不用“过脑子”，也能够对身体产生足够大的影响。

近期，《科学》杂志上的一项研究发现，肠菌可以通过肠道的CART+固有神经元直接影响胰腺和肝脏功能，独立于中枢神经对血糖和进食行为进行调控^[1]。

图源 | pixabay

我们知道，肠道中也分布着丰富的神经元，这些神经元被称为肠道相关神经元（EAN）。EAN包括许多不同种类的神经元，它们监视着肠道内的环境，并参与各种肠道功能^[2]。

其中，有一部分神经元被单独分类为固有EAN（iEAN），这部分神经元是不需要中枢神经调控的，可以独立完成对肠道运动和分泌等功能的调节^[3]。本研究中，研究者们试图搞清楚的，正是肠道微生物与iEAN之间的互动。

研究者们分析了肠道中受肠菌影响的基因表达情况，结果发现了一个很有趣的现象——肠菌造成的影响，在不同的解剖部位差异是很大的。比如说，对比有菌小鼠和无菌小鼠，二者在十二指肠部分的转录谱几乎一致，但在回肠和结肠中，前者则分别有750个和117个基因转录显著上调。

进一步研究发现，与有菌小鼠相比，无菌小鼠回肠绒毛形态明显不同，iEAN神经元数量也更少。

GF小鼠绒毛更钝、更纤薄，二者神经纤维结构也不同

研究者一下就想到，这样的差异应该是来自微生物。因为十二指肠中微生物的密度和多样性并不高，而回肠和结肠则是肠菌的主要“居住地”。

研究者们给有菌小鼠喂食了广谱抗生素，果然发现它们回肠和结肠中的iEAN数量显著减少，而十二指肠则影响不大。这种影响并不是终生的，在抗生素停用两周之后，小鼠神经元的数量就恢复到正常水平了。

有菌小鼠食用抗生素之后iEAN显著减少

研究者也分析了其他的干扰因素，确定神经元的减少并不是由于抗生素的生物毒性或是其他原因，的的确确是由微生物消耗导致的。

有意思的是，研究者尝试了多种不同的抗生素，发现万古霉素、氨苄西林以及甲硝唑能够令iEAN减少，但新霉素和链霉素则无影响，这说明iEAN数量的维持可能是与特定的菌种有关。

经过一番调查，研究者最终确定，主要受到微生物调控的iEAN神经元是一种CART+神经元亚群（真的好容易看成CAR-T哈哈），它们的丢失则是通过此前也确定的一条半胱天冬酶11-NLRP6炎性体信号通路介导的。

肠道中的CART+神经元

最后就是确定CART+神经元到底有什么作用了！

这里研究者们用了一个很有趣的方法，叫做DREADD。简单来说，就是把一种基因工程改造的特殊病毒注射到肠道中，随后就可以通过特定的药物来实现对神经元刺激和抑制。

通过这个方法，研究者发现，刺激CART+神经元会导致小鼠胰岛素水平下降、血糖升高，小鼠的进食量变少。

在对CART+神经元的追踪中，研究者还注意到，CART+神经元能够与一些CART-脏器神经元产生直接作用，其中就包括胰腺和肝脏。

胰岛交感神经可以通过肾上腺素能受体作用于α细胞和β细胞，分别刺激胰高血糖素释放和抑制胰岛素的分泌^[4]；而肝脏交感神经则可以通过激活肝细胞肾上腺素能受体驱动糖异生和糖原分解^[5]。

研究者利用伪狂犬病毒反向追踪，在肝脏和胰腺中注射荧光标记病毒，注射第4天时果然在回肠和结肠中观察到了荧光。

第4天观察到的荧光

看来肠菌的手远比我们想象中伸得更长呀！

参考资料：

[1] https://science.sciencemag.org/content/370/6514/314

[2] E. A. Mayer, Gut feelings: The emerging biology of gut-brain communication. Nat.

Rev. Neurosci. 12, 453–466 (2011). doi:10.1038/nrn3071 Medline

[3] J. B. Furness, L. R. Rivera, H. J. Cho, D. M. Bravo, B. Callaghan, The gut as a sensory organ. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 10, 729–740 (2013).doi:10.1038/nrgastro.2013.180 Medline

[4] J. A. Love, E. Yi, T. G. Smith, Autonomic pathways regulating pancreatic exocrine secretion. Auton. Neurosci. 133, 19–34 (2007).doi:10.1016/j.autneu.2006.10.001 Medline

[5] K. Mizuno, Y. Ueno, Autonomic nervous system and the liver. Hepatol. Res. 47, 160–165 (2017). doi:10.1111/hepr.12760 Medline

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